邱艷麗 莊 蕾 羅 艷

燒傷是指由熱源(如火焰、熱液、高溫固體、電氣和化學(xué)試劑等)接觸皮膚引起的組織損傷,是常見的意外傷害,其發(fā)生率在所有創(chuàng)傷中居第4位。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),全球每年約有1 100萬人因燒傷需接受醫(yī)療干預(yù),其中約90%發(fā)生在中低收入國家[1-2]。燒傷疼痛是指因燒傷造成皮膚、黏膜甚至更深層組織結(jié)構(gòu)被破壞或完整性受損,導(dǎo)致皮膚神經(jīng)末梢受損、裸露或受刺激,致使患者產(chǎn)生的不愉快感覺。燒傷患者在治療期會經(jīng)歷體液滲出期、急性感染期、修復(fù)期和康復(fù)期4個(gè)階段,不同階段的疼痛類型不同,包括背景性(又稱靜息痛)、操作性、暴發(fā)性和心源性疼痛等。體液滲出期和急性感染期主要為背景性疼痛,修復(fù)期主要為操作性疼痛,康復(fù)期為暴發(fā)性疼痛。操作性疼痛主要為由清創(chuàng)、換藥及關(guān)節(jié)活動鍛煉引起的不愉快感覺,持續(xù)時(shí)間短、疼痛劇烈,往往難以控制[2]。疼痛控制不佳會對機(jī)體造成不良影響,諸如食欲、睡眠不佳,營養(yǎng)不良,換藥依從性差,嚴(yán)重者可出現(xiàn)虛脫、意識不清等癥狀;長期疼痛控制不佳會進(jìn)展為慢性疼痛,不僅會延遲創(chuàng)面愈合,還會引發(fā)患者身心健康問題,影響其生活質(zhì)量和重返社會的工作能力,甚至增高死亡率[1,3]。部分患者在燒傷的康復(fù)期存在幻肢痛、肌筋膜痛及睡眠障礙等問題,這也可能導(dǎo)致疼痛加劇[4]。

目前,大部分燒傷患者在臨床實(shí)際的換藥操作過程中尚未獲得有效的鎮(zhèn)痛措施[3]。如何進(jìn)行安全、有效的鎮(zhèn)痛管理,以預(yù)防患者出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮或抑郁等心理問題,并促進(jìn)創(chuàng)傷的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸,仍是亟待解決的問題。燒傷患者的機(jī)體發(fā)生了病理生理性改變,與常規(guī)患者的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)有顯著差異,因此需要制訂個(gè)體化的精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛管理計(jì)劃。本文就臨床上應(yīng)用于燒傷換藥鎮(zhèn)痛的各種藥物進(jìn)行綜述,以期為臨床鎮(zhèn)痛用藥提供一定的理論依據(jù)。

1 阿片類藥物及其衍生物

阿片類藥物是從罌粟中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物,具有強(qiáng)效、長效、安全的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效應(yīng),在臨床上應(yīng)用廣泛。常用的阿片類藥物有嗎啡、羥考酮、哌替啶、曲馬多、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和阿芬太尼等,其鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過刺激阿片類受體從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。阿片類受體主要有μ、κ和δ 3種亞型,主要存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),也存在于血管、心臟、肺、腸道和外周血單核細(xì)胞內(nèi)。給藥途徑包括口服、肌內(nèi)注射(簡稱肌注)、靜脈注射或者經(jīng)皮膚和黏膜給藥,不同給藥方式的起效時(shí)間和鎮(zhèn)痛效果并不相同。除瑞芬太尼是經(jīng)組織非特異性酯酶代謝外,其他阿片類藥物均通過再分布而消除藥效。主要的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、頭暈、呼吸抑制、便秘、尿潴留,以及藥物依賴性等。雖然,阿片類藥物已被證明對燒傷、創(chuàng)傷具有抗傷害感受作用,但由于燒傷患者通常需要接受多次手術(shù)治療,在反復(fù)使用阿片類藥物后可能產(chǎn)生耐受性,對阿片類藥物的劑量需求較高,可能超過普通患者使用量的4倍[5],且目前臨床上尚無相關(guān)指南明確燒傷患者使用阿片類藥物的劑量范圍。

1.1 嗎啡 嗎啡是最常用的阿片類藥物,通過激動μ受體,其起效時(shí)間為5～10 min,半衰期為3～4 h,可引起組胺釋放,其代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)力鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效應(yīng),可延長作用時(shí)間,累積用量時(shí)會造成肝、腎損傷。燒傷患者的體表燒傷總面積和疼痛分?jǐn)?shù)與嗎啡的用量呈正相關(guān),其用量隨著病情的改善而減少[6]。針對背景性疼痛和操作性疼痛,多數(shù)患者使用嗎啡進(jìn)行患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia, PCA)可取得較好的鎮(zhèn)痛效果及滿意度。在慢性燒傷中,嗎啡的抗傷害性感受的作用減弱[6],但嗎啡在燒傷換藥鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用仍值得肯定。

1.2 羥考酮 羥考酮是目前唯一的μ和κ雙受體激動劑,鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當(dāng),在臨床作為強(qiáng)阿片類藥物使用。羥考酮起效快,只需2～3 min,半衰期為3～5 h,不良反應(yīng)少,不會引起組胺釋放,不致心動過緩,不抑制副交感神經(jīng),輕微抑制呼吸。羥考酮經(jīng)人體的細(xì)胞色素P450同工酶代謝,轉(zhuǎn)化為無活性的去甲羥考酮,經(jīng)腎臟排出后無蓄積作用,因此可被用于部分肝、腎功能不全的患者。部分無法耐受嗎啡的燒傷患者易出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀,也可替代性使用羥考酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛[7]。由于羥考酮在燒傷換藥鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用研究較少,其安全性和鎮(zhèn)痛作用有待進(jìn)一步評估。

1.3 哌替啶 哌替啶是一種新型的μ阿片受體激動劑,其作用強(qiáng)度類似于嗎啡,臨床中常作為嗎啡的替代物,普遍用于中重度疼痛的治療。哌替啶的代謝產(chǎn)物為去甲哌替啶,具有神經(jīng)毒性,蓄積時(shí)可引起驚厥,有腎功能不全、精神癥狀的患者需慎用,同時(shí)應(yīng)注意合理的使用劑量以避免產(chǎn)生藥物依賴性。有研究[8]結(jié)果表明,術(shù)后24 h應(yīng)用哌替啶可有效降低患者的疼痛VAS評分。哌替啶在燒傷患者換藥中的應(yīng)用具有安全性和有效性,但需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用藥劑量,避免因劑量過小導(dǎo)致鎮(zhèn)痛不足或劑量過大導(dǎo)致眩暈、惡心、嘔吐、便秘、負(fù)性肌力和心率增快等不良反應(yīng)。

1.4 曲馬多 曲馬多是一種非典型的阿片類藥物,具有激動阿片能、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能的作用。曲馬多作用的分子靶點(diǎn)廣泛,在臨床上被用于緩解多種類型的中重度疼痛。曲馬多可通過肌注或者口服給藥,具有良好的止痛和抗焦慮作用,應(yīng)用于燒傷患者的換藥有利于降低患者的疼痛程度并提高滿意度。然而,曲馬多存在短效、不良反應(yīng)發(fā)生率高、呈劑量依賴和鎮(zhèn)痛效力弱等缺點(diǎn),在大面積燒傷中的應(yīng)用受限,且在干預(yù)嚴(yán)重疼痛時(shí),曲馬多常需聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物才能滿足鎮(zhèn)痛需求。

1.5 芬太尼 芬太尼具有高脂溶性和高效價(jià)強(qiáng)度,其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的100～180倍,被廣泛應(yīng)用于麻醉鎮(zhèn)痛。芬太尼經(jīng)靜脈給藥,起效時(shí)間為1～2 min,半衰期為2～4 h,其不良反應(yīng)的程度比嗎啡輕微。芬太尼的作用時(shí)間短,單劑量應(yīng)用時(shí)需反復(fù)、多次給藥,易蓄積引起肝、腎損傷,故不宜用于長期的鎮(zhèn)痛管理。嚴(yán)重?zé)齻颊叩难芡ㄍ感栽龈咔覄?chuàng)面丟失了大量蛋白質(zhì),導(dǎo)致白蛋白水平顯著降低而影響芬太尼的藥效[9]。芬太尼的給藥方式和用藥部位均會影響其鎮(zhèn)痛效果,例如經(jīng)黏膜給藥比口服用藥起效更快,臨床上也推薦以經(jīng)鼻內(nèi)或口腔黏膜應(yīng)用芬太尼貼片這一非侵入性止痛方式替代口服阿片類藥物,應(yīng)用于燒傷患者的換藥鎮(zhèn)痛中。

1.6 舒芬太尼 舒芬太尼具有高選擇性激動μ受體的作用,鎮(zhèn)痛效應(yīng)約為芬太尼的5～10倍,經(jīng)靜脈給藥起效迅速,僅需1～3 min,半衰期約為784 min。舒芬太尼的清除率高,體內(nèi)無明顯蓄積作用,對機(jī)體的呼吸和循環(huán)抑制較弱,不會引起明顯的血流動力學(xué)波動。大部分燒傷患者存在有效循環(huán)血容量不足、疼痛過敏、過度應(yīng)激等特殊的病理生理變化,而舒芬太尼的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點(diǎn)使其適合作為這類患者的換藥鎮(zhèn)痛藥物。此外,Kowalski等[10]將舒芬太尼浸潤敷料后覆蓋在傷口處,可獲得良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng),未出現(xiàn)不良反應(yīng),這一給藥方法的有效性有待在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。舒芬太尼使用不當(dāng)易引起惡心嘔吐、便秘等癥狀,因此用藥時(shí)需注意藥物的劑量與給藥速率。

1.7 瑞芬太尼 瑞芬太尼起效快速,只需1～3 min,半衰期為3～10 min,需要重復(fù)使用或持續(xù)輸注,一般無蓄積現(xiàn)象,其代謝方式主要是通過非特異性血漿和組織酯酶的水解,轉(zhuǎn)化為一種缺乏藥效學(xué)活性的代謝物后經(jīng)腎臟排出。在短時(shí)間內(nèi)大劑量泵注瑞芬太尼會引起低血壓、心動過緩和胸壁僵硬等嚴(yán)重并發(fā)癥。部分ICU醫(yī)師為減輕大面積燒傷患者換藥時(shí)的痛苦,會持續(xù)泵注瑞芬太尼和丙泊酚進(jìn)行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛,并配備呼吸支持設(shè)備,如鼻導(dǎo)管吸氧或者氣管插管機(jī)械通氣,以避免低氧血癥、呼吸抑制等事件發(fā)生[11]。研究[12]指出,在嚴(yán)重?zé)齻颊邠Q藥時(shí),使用瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定、丙泊酚或氯胺酮等其他鎮(zhèn)靜藥物,可減少瑞芬太尼總用量,并發(fā)揮穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效應(yīng),有利于創(chuàng)傷的恢復(fù)和轉(zhuǎn)歸,但可能增高惡心嘔吐、低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生率。臨床醫(yī)師應(yīng)用瑞芬太尼時(shí)需要密切關(guān)注患者的用藥反應(yīng),實(shí)時(shí)監(jiān)測其生命體征。

1.8 阿芬太尼 阿芬太尼主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),靜脈注射20 s內(nèi)起效,90 s內(nèi)達(dá)到峰值,持續(xù)時(shí)間短,約7～15 min。與芬太尼、舒芬太尼等其他芬太尼類麻醉藥相比,阿芬太尼的表觀分布面積更小,藥效最低,起效最快,持續(xù)時(shí)間最短,且引起的呼吸抑制和循環(huán)抑制發(fā)生率也最低。阿芬太尼經(jīng)肝臟分解,轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物后經(jīng)腎臟隨尿液排出。阿芬太尼被證明可安全用于嚴(yán)重?zé)齻喜⒛I損傷的患者[5]。在肝功能障礙的患者中,阿芬太尼的消除半衰期可能顯著延長,故這類患者使用阿芬太尼時(shí)應(yīng)減少藥物用量,避免藥物蓄積。國外的一項(xiàng)研究[3]結(jié)果表明,阿芬太尼在燒傷患者換藥中能發(fā)揮有效且安全的鎮(zhèn)痛作用,而我國的相關(guān)研究極少,仍有待更多的臨床研究深入探索。

1.9 地佐辛 地佐辛是苯嗎啡烷類衍生物,是一種新型阿片受體激動-拮抗劑,屬于強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥,其安全劑量范圍大。地佐辛較少引起呼吸抑制,其藥物耐受性和依賴性也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他強(qiáng)阿片類藥物,常見的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、瘙癢、出汗等,但程度較輕,一般無需特殊處理。地佐辛通過靜脈推注、微量泵注、肌注給藥均能產(chǎn)生可靠、安全的鎮(zhèn)痛效果,也可顯著減輕周圍神經(jīng)損傷引起的熱痛和機(jī)械性痛覺過敏。在燒傷患者換藥中地佐辛能有效減輕其疼痛和焦慮,提高患者的滿意度[13]。目前,大部分學(xué)者建議非氣管插管的燒傷患者行床旁換藥時(shí)使用地佐辛進(jìn)行鎮(zhèn)痛。

1.10 美沙酮 美沙酮因其獨(dú)特的受體結(jié)合特性而成為一種非典型的阿片類藥物。美沙酮是一種μ阿片和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑,且具有抑制血清素和去甲腎上腺素再攝取的特性。其NMDA拮抗劑的特性類似于氯胺酮,可緩解神經(jīng)性疼痛,減少甚至逆轉(zhuǎn)其他短效阿片類藥物的耐受性和痛覺過敏的作用。美沙酮的長效鎮(zhèn)痛作用使其成為控制燒傷疼痛的理想阿片類藥物。對于有阿片類藥物耐受、進(jìn)展為慢性神經(jīng)性疼痛而傳統(tǒng)藥物無法緩解的患者,美沙酮可作為一種選擇。

2 非阿片類藥物

目前臨床使用的輔助鎮(zhèn)痛藥物有NSAID、右美托咪定、氯胺酮及部分抗驚厥類藥物等,在阿片類藥物鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上發(fā)揮多重機(jī)制的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效應(yīng),以減少整體藥物用量,減少不良反應(yīng),促進(jìn)患者的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。

2.1 NSAID 常用的NSAID包括氟比洛芬、對乙酰氨基酚、布洛芬、塞來昔布、雙氯芬酸等。NSAID主要通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)1和COX-2提供抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用,鎮(zhèn)痛效應(yīng)溫和,具有封頂效應(yīng)。為了應(yīng)對阿片類藥物濫用的危機(jī),國外的一些醫(yī)療中心提倡應(yīng)用NSAID進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。NSAID作為輔助鎮(zhèn)痛藥物時(shí)可發(fā)揮良好的協(xié)同效應(yīng),對治療輕度燒傷具有一定益處。但有研究[14]指出,NSAID可能會延遲創(chuàng)面愈合,易導(dǎo)致血栓性損傷,如心肌梗死、腦卒中和深靜脈血栓形成,因此不適用于嚴(yán)重的大面積燒傷患者的鎮(zhèn)痛治療,且輕癥患者的用藥也必須謹(jǐn)慎,以避免不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 α2 腎上腺素受體激動劑 右美托咪定為α2腎上腺素受體激動劑,主要發(fā)揮中樞抗交感神經(jīng)作用,具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗焦慮等作用。右美托咪定在燒傷患者換藥中不僅起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,還能減少阿片類藥物的用量,具有較高的安全性。大面積燒傷患者在換藥中聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定與艾司氯胺酮可產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果,減少應(yīng)激反應(yīng),避免心率異常增快、血壓異常升高[15]。但也有研究[16]結(jié)果表明,行機(jī)械通氣的重度燒傷患者的住院轉(zhuǎn)歸(死亡率、住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間)與右美托咪定的使用無顯著相關(guān)性;提示右美托咪定可能無法改善燒傷患者的預(yù)后,但可在一定程度上發(fā)揮有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,提高患者的生存質(zhì)量。

2.3 NMDA受體拮抗劑 臨床常見的NMDA受體拮抗劑包括氯胺酮和右美沙芬。氯胺酮屬于苯環(huán)利定衍生物,為非競爭性NMDA拮抗劑,具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、遺忘、擬交感神經(jīng)興奮等作用。在亞麻醉和重復(fù)使用時(shí),氯胺酮可降低疼痛高敏性和阿片類藥物耐受性的發(fā)生率。Deniau等[17]的研究結(jié)果表明,氯胺酮用于燒傷鎮(zhèn)痛可減輕繼發(fā)性痛覺過敏程度。目前,氯胺酮被廣泛應(yīng)用于燒傷患者換藥疼痛的干預(yù)中,但氯胺酮單用可能會引起心率增快、血壓上升、口咽部分泌物增多、一過性氣道痙攣、蘇醒期躁動、惡心嘔吐等一系列不良反應(yīng),幼齡患兒和部分高血壓患者用藥時(shí)尤需謹(jǐn)慎。因此,對清醒的燒傷患者行床旁換藥時(shí),應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下用藥以保障患者安全。

右美沙芬也屬于非競爭性NMDA受體拮抗劑,與受體的親和力較氯胺酮弱,臨床上應(yīng)用的頻率相對較低,聯(lián)合阿片類藥物時(shí)可發(fā)揮協(xié)同作用。應(yīng)用常規(guī)劑量右美沙芬時(shí)患者幾乎不出現(xiàn)精神癥狀,推薦用于無法應(yīng)用氯胺酮的難治性神經(jīng)性或終末性疼痛的患者。

2.4 α2δ激動劑 α2δ激動劑加巴噴丁和普瑞巴林是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的親脂性結(jié)構(gòu)類似物,主要作用于電壓敏感性鈣離子(Ca2+)通道的α2δ亞基。在少數(shù)燒傷患者和動物模型中,加巴噴丁可有效緩解燒傷清創(chuàng)術(shù)中的疼痛、創(chuàng)口的瘙癢和神經(jīng)病理性疼痛,減少嗎啡等阿片類藥物的用量,普瑞巴林也具有類似效果[18]。在燒傷患者換藥的鎮(zhèn)痛治療中,中樞神經(jīng)敏化對操作性疼痛起重要作用,然而阿片類藥物雖然是強(qiáng)效止痛劑,但無法有效降低中樞神經(jīng)對疼痛的敏感度。研究[7,18]結(jié)果表明,加巴噴丁在中樞神經(jīng)致敏模型中有抗痛覺過敏作用,同時(shí)可調(diào)節(jié)外周痛覺受體反應(yīng),發(fā)揮治療神經(jīng)性疼痛的作用。由此,一部分燒傷治療中心已將其作為術(shù)后階段的標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛藥物之一。

燒傷疼痛極大地影響了患者的身心健康,這也是目前的臨床治療中難以有效解決的問題。為了推進(jìn)健康中國建設(shè),推動舒適化醫(yī)療的開展,提高人民群眾的生活質(zhì)量,亟須積極開展針對燒傷患者換藥鎮(zhèn)痛方面的研究。雖然國外許多醫(yī)療中心已開展了相應(yīng)的臨床研究[3, 5-11, 14, 17-18],并總結(jié)歸納了一些的鎮(zhèn)痛方案,但由于人種、藥品管理制度等的差異,其研究結(jié)果不一定適用于我國。目前,國內(nèi)在燒傷患者換藥鎮(zhèn)痛方面的探索仍有限,相關(guān)的臨床研究為數(shù)不多,且大部分年代久遠(yuǎn),近十年的研究僅有十余篇[12-13, 15, 19-23]。本文對我國近十年來在燒傷患者換藥鎮(zhèn)痛方面的部分臨床用藥方案進(jìn)行了總結(jié)(表1),以便從以往的研究中汲取經(jīng)驗(yàn),為在該領(lǐng)域進(jìn)一步的探索奠定理論基礎(chǔ)。

表1 我國關(guān)于燒傷患者換藥中應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的相關(guān)研究

3 總 結(jié)

鎮(zhèn)痛管理能有效改善患者的不適體驗(yàn),促進(jìn)患者康復(fù),是舒適化醫(yī)療進(jìn)程的要求。然而,燒傷疼痛的鎮(zhèn)痛管理仍面臨較大的挑戰(zhàn)和較高的難度,對專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員和團(tuán)隊(duì)都是考驗(yàn)。燒傷患者換藥鎮(zhèn)痛治療目前仍處在探索階段,對于各類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法、劑量、不良反應(yīng)的有效規(guī)避等都需要更多、更廣泛的臨床研究加以證實(shí)。本文對目前臨床上用于燒傷患者換藥鎮(zhèn)痛的常用藥物進(jìn)行總結(jié),以期為制訂規(guī)范化的鎮(zhèn)痛方案提供依據(jù)。