黃志華 邵海軍 陶國(guó)榮 陸肖堅(jiān) 王 穎 王嘉怡 張嘉雯 羅 艷

胰腺腫瘤被稱為“萬(wàn)癌之王”,手術(shù)是目前治療胰腺腫瘤的有效手段,但患者術(shù)后常發(fā)生難以忍受的中、重度疼痛[1-2]。術(shù)后疼痛會(huì)影響患者的切口愈合、早期進(jìn)食和下床活動(dòng),不利于其術(shù)后早期康復(fù)和預(yù)后[3]。臨床最常使用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法是患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA),阿片類藥物是常用于PCIA的鎮(zhèn)痛藥。增加阿片類藥物的劑量可更好地緩解術(shù)后疼痛,但易發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng),如瘙癢、惡心嘔吐和呼吸抑制等[4]。至今,舒芬太尼聯(lián)合地佐辛用于胰腺腫瘤手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性鮮見報(bào)道。本研究回顧性分析舒芬太尼聯(lián)合地佐辛用于胰腺腫瘤手術(shù)后PCIA的臨床數(shù)據(jù),評(píng)估其對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)及患者滿意度的影響,以期為優(yōu)化胰腺腫瘤手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案提供參考,進(jìn)一步促進(jìn)術(shù)后疼痛規(guī)范化管理的實(shí)施和發(fā)展。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性納入2021年1—12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院擇期或限期行胰腺腫瘤手術(shù),且術(shù)后使用PCIA的793例患者,其中男431例、女362例;年齡范圍18～85歲,平均年齡為(61.81±12.83)歲;ASA分級(jí)為Ⅰ至Ⅳ級(jí)。根據(jù)PCIA的鎮(zhèn)痛泵配方,將患者分為舒芬太尼組(300例)和舒芬太尼聯(lián)合地佐辛組(聯(lián)合地佐辛組,493例)。采用傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM),將選擇偏倚最小化,減少混雜因素的影響[5];采用1∶1最鄰近匹配法,卡鉗值取0.02,兩組患者匹配成功后每組各257例。匹配后組間各協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)差絕對(duì)值差異均<10%,最大限度減少了兩組間混雜因素的影響。排除標(biāo)準(zhǔn):①因術(shù)后出血,嚴(yán)重腹腔感染等需行二次手術(shù);②有慢性疼痛史,長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛類藥物;③合并肝、腦、腎等重要器官器質(zhì)性病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)為(2023)臨倫審第(48)號(hào)],所有患者均知情同意。

1.2 方法 所有患者均采用靜-吸復(fù)合全身麻醉。予靜脈注射丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、羅庫(kù)溴銨0.7 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后行機(jī)械通氣,設(shè)置潮氣量為8～10 mL/kg,通氣頻率為12～14次/min,吸呼比1∶2,術(shù)中維持呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)為35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸入體積分?jǐn)?shù)為0.07的地氟烷,靜脈注射瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)、羅庫(kù)溴銨5 μg/(kg·min)行麻醉維持,Nacotrend指數(shù)維持于40～60。術(shù)中根據(jù)麻醉深度和患者的生命體征調(diào)整藥物輸注速度,維持患者體溫于 36～37 ℃。PCIA的鎮(zhèn)痛泵配方:舒芬太尼組鎮(zhèn)痛藥物為舒芬太尼2 μg/kg,聯(lián)合地佐辛組鎮(zhèn)痛藥物為舒芬太尼2 μg/kg+地佐辛0.2 mg/kg,兩組的鎮(zhèn)痛藥物均加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL。PCIA參數(shù)設(shè)置:持續(xù)劑量2 mL/h,負(fù)荷劑量每次2 mL,鎖定時(shí)間15 min。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者的一般資料(性別構(gòu)成、年齡、BMI、ASA分級(jí)構(gòu)成、基礎(chǔ)疾病史、地西泮用藥史、總膽紅素和直接膽紅素水平、手術(shù)部位、手術(shù)方式)。分別于術(shù)后第1、2、3天記錄患者靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)的疼痛VAS評(píng)分、中重度疼痛(疼痛VAS評(píng)分≥4分)患者比例,以及鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)(惡心嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制、頭暈)、患者的鎮(zhèn)痛滿意度、術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物患者比例。記錄患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中舒芬太尼總量和鎮(zhèn)痛泵使用情況(鎮(zhèn)痛泵總按壓次數(shù)、實(shí)際給藥次數(shù)、PCIA舒芬太尼消耗總量)。

1.4 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 疼痛VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0分為無(wú)痛;1～3分為輕微的疼痛,可以忍受;4～6分為明顯的疼痛,會(huì)影響睡眠質(zhì)量,尚可忍受;7～10分為劇烈的疼痛,難以忍受,影響睡眠質(zhì)量和食欲。采用休斯頓疼痛情況調(diào)查表評(píng)價(jià)患者對(duì)鎮(zhèn)痛效果的滿意度:0～5分為不滿意, 6～8分為基本滿意,9～10分為非常滿意[6-7]。鎮(zhèn)痛滿意度=(非常滿意例數(shù)+基本滿意例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組間患者性別構(gòu)成、年齡、BMI、ASA分級(jí)構(gòu)成、基礎(chǔ)疾病史、手術(shù)部位、手術(shù)方式,以及總膽紅素、直接膽紅素水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料的比較 (N=257)

2.2 兩組患者術(shù)后疼痛VAS評(píng)分情況和中重度疼痛患者比例比較 術(shù)后第1天,舒芬太尼組靜息時(shí)疼痛VAS評(píng)分為0分的患者比例顯著低于聯(lián)合地佐辛組(P<0.05),≥4分的患者比例顯著高于聯(lián)合地佐辛組(P<0.05);術(shù)后第3天,舒芬太尼組靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)疼痛VAS評(píng)分為0分的患者比例均顯著低于聯(lián)合地佐辛組(P值均<0.05),≥4分的患者比例均顯著高于聯(lián)合地佐辛組(P值均<0.05)。術(shù)后第1、2、3天,兩組間靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)疼痛VAS評(píng)分1～3分的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。舒芬太尼組術(shù)后第1天靜息時(shí)的中重度疼痛患者比例,以及術(shù)后第3天靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)的中重度疼痛患者比例均顯著高于聯(lián)合地佐辛組同時(shí)間(P值均<0.05);兩組間術(shù)后第1天活動(dòng)時(shí),以及術(shù)后第2天靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)中重度疼痛患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表3。

表2 兩組術(shù)后靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)各疼痛VAS評(píng)分患者情況的比較 [N=257,n(%)]

表3 兩組術(shù)后中重度疼痛患者比例的比較 [N=257,n(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較 術(shù)后第1、2、3天,兩組間患者惡心嘔吐、瘙癢、低血壓、頭暈發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。術(shù)后第3天,聯(lián)合地佐辛組呼吸抑制發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 [N=257,n(%)]

2.4 兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中舒芬太尼用量及鎮(zhèn)痛泵使用情況比較 兩組間手術(shù)時(shí)間、術(shù)中舒芬太尼用量、PCIA舒芬太尼消耗總量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。聯(lián)合地佐辛組鎮(zhèn)痛泵總按壓次數(shù)及實(shí)際給藥次數(shù)均顯著少于舒芬太尼組(P值均<0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術(shù)時(shí)間及鎮(zhèn)痛泵使用情況的比較 [N=257,M(P25,P75)]

2.5 兩組患者鎮(zhèn)痛滿意度和術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物患者比例比較 術(shù)后第1、2、3天,聯(lián)合地佐辛組患者鎮(zhèn)痛滿意度均顯著高于舒芬太尼組(P值均<0.05)。術(shù)后第1天,聯(lián)合地佐辛組追加鎮(zhèn)痛藥物患者比例顯著低于舒芬太尼組(P<0.05);術(shù)后第2、3天,兩組間追加鎮(zhèn)痛藥物患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表6。

表6 兩組鎮(zhèn)痛滿意度和術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物患者比例的比較 (N=257)

3 討 論

手術(shù)是目前治療胰腺腫瘤的有效方法,胰腺腫瘤手術(shù)是操作復(fù)雜、難度系數(shù)較大的手術(shù)類型,手術(shù)對(duì)患者的生理結(jié)構(gòu)改變大、創(chuàng)傷應(yīng)激大、術(shù)后恢復(fù)慢,且術(shù)后疼痛較劇烈[8-9]。因此,有效的鎮(zhèn)痛是促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)的重要環(huán)節(jié)。

舒芬太尼是臨床PCIA常用的鎮(zhèn)痛藥物之一,其為阿片受體激動(dòng)劑,具有中樞性鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)的特點(diǎn),平均分布半衰期<2 min,消除半衰期約4 h。增加舒芬太尼的劑量雖能緩解術(shù)后疼痛,但同時(shí)也會(huì)大大增加不良反應(yīng),如頭暈、瘙癢、惡心嘔吐和呼吸抑制等發(fā)生[4,10]。鑒于舒芬太尼的安全劑量范圍小,且其鎮(zhèn)痛作用具有封頂效應(yīng),故聯(lián)合用藥(選擇鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)且不良反應(yīng)少的鎮(zhèn)痛藥物)對(duì)于創(chuàng)傷較大的手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好。有研究[11]結(jié)果表明,藥物的多模式鎮(zhèn)痛方案可以提供更佳的疼痛管理,并有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生,抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

地佐辛為人工合成的強(qiáng)效阿片類受體激動(dòng)-拮抗劑,通過激動(dòng)κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛,同時(shí)對(duì)μ受體產(chǎn)生激動(dòng)-拮抗雙重作用,具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效快,鎮(zhèn)痛時(shí)間持久,安全劑量范圍大、不良反應(yīng)少、不易成癮等優(yōu)點(diǎn)[12-13]。地佐辛的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡等效,臨床觀察其效果甚至略強(qiáng)于嗎啡,較少發(fā)生呼吸抑制,當(dāng)其血藥濃度達(dá)到一定程度時(shí),鎮(zhèn)痛作用具有封頂效應(yīng)[14]。

舒芬太尼與地佐辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí),能在相應(yīng)適宜的藥物濃度范圍內(nèi),發(fā)揮協(xié)同互補(bǔ)作用,達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果且降低不良反應(yīng)發(fā)生率。陳新生等[15]的研究顯示,行胸段食管鱗癌手術(shù)的患者術(shù)后使用PCIA時(shí),舒芬太尼聯(lián)合地佐辛可較單用舒芬太尼能更有效地抑制術(shù)后疼痛介質(zhì)釋放,緩解疼痛,并對(duì)抑制負(fù)面情緒、提高睡眠質(zhì)量有一定作用,有利于患者術(shù)后恢復(fù)。臧波等[16]研究發(fā)現(xiàn),地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于食管癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛,可有效提高鎮(zhèn)痛效果,降低患者術(shù)后炎癥應(yīng)激反應(yīng)的程度,并有效減少皮膚瘙癢、呼吸抑制、嗜睡及惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示,舒芬太尼組術(shù)后第1天靜息時(shí)、術(shù)后第3天靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)疼痛VAS評(píng)分為0分的患者比例均顯著低于聯(lián)合地佐辛組同時(shí)間,術(shù)后第1天靜息時(shí)、術(shù)后第3天靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)疼痛VAS評(píng)分≥4分的患者比例均顯著高于地佐辛組同時(shí)間;舒芬太尼組術(shù)后第1天靜息時(shí)的中重度疼痛患者比例,以及術(shù)后第3天靜息時(shí)和活動(dòng)時(shí)的中重度疼痛患者比例均顯著高于聯(lián)合地佐辛組同時(shí)間;術(shù)后第3天,聯(lián)合地佐辛組呼吸抑制發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組。舒芬太尼組術(shù)后第2、3天呼吸抑制發(fā)生增多可能是由于術(shù)后中重度疼痛患者比例較高,外科醫(yī)師追加了舒芬太尼鎮(zhèn)痛引起。由此可見,地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于胰腺腫瘤手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛,可充分滿足患者的鎮(zhèn)痛要求,且不良反應(yīng)相對(duì)較少,上述結(jié)果與其他的研究[17-18]結(jié)果相一致,表明舒芬太尼聯(lián)合地佐辛在胰腺腫瘤手術(shù)后PCIA中的應(yīng)用具有可行性,且較單用舒芬太尼更安全。

μ 受體對(duì)支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)有抑制作用,易造成呼吸抑制,因此舒芬太尼激動(dòng)μ受體使呼吸抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。采用舒芬太尼聯(lián)合地佐辛進(jìn)行PCIA后呼吸抑制的發(fā)生明顯減少。此外,地佐辛是阿片受體激動(dòng)-拮抗劑,激動(dòng)κ受體,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用;拮抗μ受體,部分抵消了舒芬太尼產(chǎn)生的呼吸抑制作用,減少了呼吸抑制的發(fā)生。因此,地佐辛與舒芬太尼聯(lián)合使用,對(duì)胰腺腫瘤手術(shù)患者有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,且呼吸抑制發(fā)生率低,更具有臨床安全性。地佐辛對(duì)于σ受體無(wú)活性,故地佐辛引起的呼吸抑制、惡心嘔吐、煩躁不安及焦慮等不良反應(yīng)發(fā)生率低[19]。

本研究存在以下局限性:①未將術(shù)前焦慮抑郁等社會(huì)心理因素納入觀察范圍,焦慮可激活神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng),導(dǎo)致患者對(duì)疼痛更為敏感,痛覺增加;同時(shí),焦慮還可能導(dǎo)致肌肉緊張和呼吸變淺,加劇痛覺,加重術(shù)后疼痛程度,延長(zhǎng)疼痛持續(xù)時(shí)間。此外,焦慮還可能導(dǎo)致患者術(shù)后需要更多的鎮(zhèn)痛藥物來緩解疼痛。因此,在進(jìn)一步的研究中,需將術(shù)前焦慮因素納入模型中。②本研究為單中心研究,今后需要進(jìn)行更大樣本量的多中心研究。③急性術(shù)后疼痛可能與慢性疼痛的發(fā)生有關(guān),故需對(duì)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪分析。

綜上所述,對(duì)于胰腺腫瘤手術(shù)后PCIA,舒芬太尼聯(lián)合地佐辛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單用舒芬太尼,鎮(zhèn)痛泵總按壓次數(shù)、實(shí)際給藥次數(shù)均顯著少于單用舒芬太尼,術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥物患者比例顯著低于單用舒芬太尼;同時(shí),聯(lián)合用藥可降低呼吸抑制發(fā)生率,提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度。因此,舒芬太尼聯(lián)合地佐辛用于胰腺腫瘤手術(shù)后PCIA具有一定的有效性和安全性,值得在臨床上推廣。