劉小會(huì) 劉恒鑫 胡利華 王曉玲

1 引言

哮喘是一種慢性呼吸道炎癥疾病，特征是反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽［1］。目前，至少有3億人患有哮喘，預(yù)計(jì)到2025年還將增加1億多余人［2］。吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）是一種有效且被國(guó)內(nèi)外指南推薦用于控制哮喘患者氣道炎癥的藥物，但會(huì)引起局部和全身的副作用［3］。ICS 的全身副作用主要是由于沉積的ICS。雖然與全身副作用相比，局部副作用較輕，但會(huì)影響患者的生活質(zhì)量、治療依從性，可能掩蓋更嚴(yán)重疾病的癥狀。ICS的局部副作用包括聲音嘶啞、發(fā)聲困難、咳嗽、失聲、念珠菌病、咽炎、舌肥大等。而嗓音障礙，特別是發(fā)聲困難是ICS 的主要局部副作用［4］，其發(fā)生率為5%～58%。盡管嗓音障礙對(duì)許多患者并無(wú)大礙，但對(duì)歌手、講師等職業(yè)用聲人群和有相關(guān)發(fā)展方向的兒童可能是嚴(yán)重的挫折。本研究回顧目前相關(guān)的文獻(xiàn)，以提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)預(yù)防和管理ICS 相關(guān)嗓音障礙的關(guān)注和認(rèn)識(shí)。

2 研究方法

檢索建庫(kù)至2022年12月萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PUBMED等數(shù)據(jù)庫(kù)收集有關(guān)吸入性糖皮質(zhì)激素與嗓音障礙的文獻(xiàn)。檢索詞為“吸入性糖皮質(zhì)激素和嗓音障礙”、“吸入性糖皮質(zhì)激素和嗓音問(wèn)題”、“inhaled corticosteroids and voice problems”、“inhaled corticosteroids and voice disorders”、“inhaled corticosteroids and dysphonia”。

3 研究結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)回顧

Williams 等［5］描述接受曲安奈德氣霧劑治療的患者出現(xiàn)短暫性嗓音障礙的發(fā)生率為55%。董競(jìng)成［6］報(bào)道100 例接受丙酸倍氯米松（1500～2000 μg/d）治療3 個(gè)月的成年哮喘患者中有8例出現(xiàn)咽喉干燥、聲音嘶啞的咽喉刺激癥狀。Williamson等［7］報(bào)告147例（58%）使用加壓氣霧劑ICS制劑的患者出現(xiàn)了清喉、聲音嘶啞等癥狀，而對(duì)照組為13例（13%），高劑量組癥狀更明顯。Dubus等［8］報(bào)道了639 例哮喘兒童使用吸入性糖皮質(zhì)激素后發(fā)生聲音嘶啞（14.1%）。Rachelefsky 等［9］分析1966年～2004年發(fā)表的23項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，確定與安慰劑相比，所有劑量的ICS與發(fā)聲障礙風(fēng)險(xiǎn)增加5.2 倍。Miravitlles 等［10］對(duì)22841 名參與者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析顯示，暴露于吸入性糖皮質(zhì)激素使嗓音障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加277%。Wenli Shang等［11］研究26246例患者與對(duì)照組相比，ICS組語(yǔ)音困難/聲音嘶啞的發(fā)生率顯著升高。ICS 組發(fā)音困難或聲音嘶啞的發(fā)生率為2.11%，對(duì)照組為1.46%。Nicolas等［12］發(fā)現(xiàn)哮喘患者中出現(xiàn)嗓音障礙的占66.2%，對(duì)照組為11.3%。孫海敏等［13］報(bào)道20 例吸入用丙酸氟替卡松出現(xiàn)了聲音嘶啞，停藥后4～6周癥狀恢復(fù)。Eva等［14］對(duì)280名吸入糖皮質(zhì)激素的患者調(diào)查問(wèn)卷研究顯示，吸入性糖皮質(zhì)激素與嗓音障礙間存在顯著正相關(guān)。大多數(shù)患者主訴聲音嘶啞，其次是清嗓子、咽喉腫脹、失聲，較少出現(xiàn)咽喉痛。男性和女性之間沒(méi)有顯著差異。老年人比年輕人有更多的嗓音障礙。職業(yè)用聲患者比其他患者有更多的問(wèn)題。糖皮質(zhì)激素與嗓音障礙及嗓音障礙與胃食道反流之間存在顯著正相關(guān)。Bhalla等［15］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用吸入性糖皮質(zhì)激素易出現(xiàn)聲音微弱、聲音嘶啞和喉嚨刺激。聲音嘶啞、喉嚨刺激、咽喉痛和咳嗽的頻率比預(yù)期高。Sahrawat 等［16］觀察到僅在使用ICS治療6天后，聲學(xué)測(cè)量參數(shù)發(fā)生了顯著變化，但停止治療1 天后變化消失。Ozbilen 等［17］對(duì)12例哮喘患者進(jìn)行了前瞻性研究，在開(kāi)始ICS治療后至少持續(xù)4 周出現(xiàn)了新的嗓音障礙。12 例患者中6 例使用氟替卡松，另外6 例使用布地奈德，平均使用9 個(gè)月（1～12 個(gè)月）。嗓音障礙的平均持續(xù)時(shí)間為5 個(gè)月（1～6 個(gè)月）。所有患者在停止ICS治療后約8～12周后，嗓音障礙均得到緩解。ICS 治療時(shí)間與嗓音障礙持續(xù)時(shí)間之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ICS停用與喉部癥狀改善之間有顯著差異（P＜0.05）。王壇等［18］報(bào)道1 歲男孩在使用吸入性糖皮質(zhì)激素后8天出現(xiàn)聲音嘶啞，停藥后再次使用癥狀加重，停藥后10天恢復(fù)正常。肖亞男［19］報(bào)道，147例支氣管哮喘患兒使用吸入性糖皮質(zhì)激素后聲音嘶啞/發(fā)聲困難比例為12.9%（19/147）。Tuzuner等［20］發(fā)現(xiàn)吸入布地奈德1個(gè)月對(duì)患者嗓音無(wú)影響。由以上文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質(zhì)激素與嗓音障礙有明顯的相關(guān)性，發(fā)病率的差異主要是診斷嗓音障礙的方法不同。停用藥物后，患者嗓音障礙基本得到緩解。

3.2 作用機(jī)制

目前吸入性糖皮質(zhì)激素引起嗓音障礙的機(jī)制尚不明確，可能是由于糖皮質(zhì)激素引發(fā)了肌病，導(dǎo)致聲帶肌肉受損所致［21，22］。Lavy 等［23］對(duì)22 例發(fā)音困難患者進(jìn)行視像和計(jì)算機(jī)語(yǔ)音分析，發(fā)現(xiàn)黏膜改變（58%）、位置異常（43%）和聲門(mén)上功能亢進(jìn)（40%）。在嗓音聲學(xué)分析中，基頻周期性不規(guī)則（平均為39%），最長(zhǎng)發(fā)聲時(shí)間（MPT）減少73%。Hassen 等［24］開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)30 例慢性ICS（倍氯米松氣霧劑或布地奈德粉吸入劑）治療的哮喘患者進(jìn)行了至少4個(gè)月的治療，通過(guò)喉鏡視頻分析，喉部表現(xiàn)為聲帶紅斑、水腫、萎縮、聲帶邊緣不規(guī)則、杓間增厚和聲門(mén)上功能亢進(jìn)。聲帶張力減低占5.8%，聲帶萎縮占3.5%。而ICS使用時(shí)長(zhǎng)與聲帶張力減低之間僅存在微弱的正相關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ICS劑量和持續(xù)時(shí)間與嗓音障礙嚴(yán)重程度呈中度正相關(guān)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ham等［25］研究結(jié)果顯示，在3個(gè)月的時(shí)間里，使用吸入性糖皮質(zhì)激素的患者沒(méi)有明顯的聲音變化，但頻閃喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜輕微改變。Mirza 等［26］認(rèn)為吸入糖皮質(zhì)激素后真聲帶黏膜損傷可導(dǎo)致斑塊樣病變、血管擴(kuò)張和小面積出血。 反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致黏膜刺激和發(fā)音困難。DelGaudio［27］的研究中，使用丙酸氟替卡松治療的哮喘患者通過(guò)喉鏡發(fā)現(xiàn)了黏膜變化。喉鏡檢查結(jié)果包括水腫、紅斑、黏膜增厚、聲帶張力減低、白斑、肉芽腫和喉念珠菌病。停藥后，癥狀才有可能得到解決。需進(jìn)一步的研究來(lái)闡明吸入性糖皮質(zhì)激素引起的嗓音障礙原因。

3.3 影響因素

許多因素被認(rèn)為是造成嗓音障礙的原因［4］，丙酸氟替卡松引起嗓音障礙的比例為3%～8%，布地奈德1～6%，丙酸倍氯米松＜2%，曲安奈德1%～3%，環(huán)索奈德0～2%。第一，顆粒的尺寸對(duì)于藥物到達(dá)肺部，特別是小氣道至關(guān)重要。顆粒越小，在氣道和肺部的沉積量越大；顆粒尺寸越大，在口咽和喉部的沉積量越大。第二，ICS的類(lèi)型（活性藥物或前體藥物）與嗓音障礙的發(fā)生率有關(guān)，因?yàn)樵诜尾勘患せ畹那绑w藥物似乎在咽喉部產(chǎn)生較少的局部副作用。第三，ICS 抗炎效果、給藥劑量及給藥療程都是影響嗓音障礙患病率的重要因素。第四，藥物輸送系統(tǒng)的類(lèi)型。第五，患者的操作技術(shù)［28］。

3.4 應(yīng)對(duì)措施

減少I(mǎi)CS 相關(guān)口咽不良事件或使用安全性更好的ICS應(yīng)成為哮喘管理的主要工具，以最大限度地減少不良反應(yīng)的影響，同時(shí)為患兒提供有效的哮喘治療。減少局部不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施［29，30］如下：（1）降階梯治療，降至能夠維持癥狀控制的最低ICS劑量，使用ICS的不良反應(yīng)發(fā)生率與給藥劑量和給藥頻率有關(guān)。Toogood等［31］發(fā)現(xiàn)，每天2次與每天4次的治療方案相比，可降低嗓音障礙的風(fēng)險(xiǎn)。頻閃儀上的聲音和喉部表現(xiàn)隨著氟替卡松劑量和頻率的降低而改善。停用氟替卡松后，結(jié)果趨于正常。（2）長(zhǎng)期隨訪(fǎng)指導(dǎo)和定期檢查吸入技術(shù)是必要的。（3）使用壓力定量氣霧劑配合儲(chǔ)霧罐吸入。壓力定量氣霧劑與大容量?jī)?chǔ)霧器一起使用，可使到達(dá)肺部的藥量增加約20%［32］。在一項(xiàng)154例患者的研究中，先通過(guò)壓力定量氣霧劑進(jìn)行ICS治療2年，再通過(guò)干粉吸入劑治療2年，嘶啞的頻率從21%下降到6%（62 例）。這可能與使用干粉吸入劑與壓力定量氣霧劑時(shí)聲帶位置的差異有關(guān)［33］，如果使用氟利昂推進(jìn)劑的壓力定量氣霧劑出現(xiàn)發(fā)音困難，可以調(diào)整為氫氟烷推進(jìn)劑或者干粉吸入劑。（4）吸藥后立即用清水漱口咽部至少3次，并把漱口水吐掉。也有研究提示所有吸入的糖皮質(zhì)激素都必須穿過(guò)聲帶才能發(fā)揮作用，所以在使用吸入器后漱口和吐出對(duì)其沒(méi)有幫助，但能減少口腔念珠菌感染發(fā)生率［34］。

4 討論

嗓音障礙是一種以改變音質(zhì)、音高、音量或發(fā)聲力為特征的障礙，這種障礙會(huì)損害溝通或降低與聲音相關(guān)的生活質(zhì)量［12］。吸入性糖皮質(zhì)激素與嗓音障礙發(fā)生率增加有關(guān)。這取決于患者人群、裝置、劑量、觀察時(shí)長(zhǎng)等。任何對(duì)嗓音障礙的評(píng)估都應(yīng)考慮使用ICS或其他藥物的不良反應(yīng)，包括喉部的徹底檢查，并排除聲帶結(jié)節(jié)、咳后創(chuàng)傷和胃食管反流。如果采取干預(yù)措施后仍出現(xiàn)嗓音障礙，應(yīng)暫停使用ICS，直到癥狀消退。

ICS 引起嗓音障礙的機(jī)制很多，包括影響肌肉、黏膜等，主要表現(xiàn)為聲音嘶啞，因此要盡早識(shí)別激素的不良反應(yīng)，及時(shí)尋找原因，必要時(shí)進(jìn)行藥物治療方案調(diào)整。臨床醫(yī)務(wù)人員在為患者開(kāi)具吸入性糖皮質(zhì)激素時(shí)，需加強(qiáng)患者教育，提示患者關(guān)注藥物可能引起的嗓音障礙問(wèn)題，尤其是對(duì)職業(yè)用聲患者，如歌手、教師、演員等。醫(yī)生和藥師在使用ICS治療患者時(shí)應(yīng)進(jìn)行跨學(xué)科溝通和協(xié)作，提高大眾嗓音保健意識(shí)，有效防治嗓音障礙［35］。