王一淳 韋虹 韓燁 孫佳威 綜述 王曉蕾 審校

肺部疾病一直以來威脅著人類的身體健康,其中肺癌是全球第二大常見癌癥,僅次于乳腺癌,也是最常見的癌癥死因[1]。早期肺癌往往缺乏明顯臨床特征,多數患者自覺癥狀就診時已為晚期,生存時間明顯下降[2]。但隨著低劑量計算機斷層掃描(Low-dose computed tomography,LDCT)的普及,越來越多的肺部病灶可被檢出,盡管有研究已證明LDCT對早期肺癌篩查的有效性,但該方法假陽性率較高,往往會引發(fā)一些不必要或有創(chuàng)性檢查,增加患者焦慮及經濟負擔[3]。其他常用檢查如胸部X射線檢查(Chest X-ray screening,CXR)、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)[4]及支氣管鏡[5]等均存在一定的短板。超聲作為一種能夠實時、動態(tài)觀察病灶且經濟方便的檢查手段,一度因肋骨的遮擋和肺內氣體的影響被認為是肺部檢查的禁區(qū),但當沒有氣體阻礙聲束傳播,即病變緊鄰胸膜或具備良好透聲窗時,超聲可以很好地顯示病灶[6]。周圍型肺病變(Peripheral pulmonary lesions,PPLs)由于病灶位置特殊,靠近甚至貼近胸壁,使得超聲能夠發(fā)揮其獨特檢查優(yōu)勢并成為重要的檢查手段。

隨著超聲技術的不斷發(fā)展,多模態(tài)超聲診斷技術已逐漸應用于PPLs的檢查。多模態(tài)超聲診斷技術即灰階超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影(Contrast enhanced ultrasonography,CEUS)和超聲彈性成像(Ultrasound elastography,UE)等技術的聯(lián)合應用。此外,一種侵入性超聲檢查技術即支氣管內超聲對于輔助診斷良惡性PPLs也有不小的價值。本文將主要綜述多模態(tài)超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應用進展。

1 灰階超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應用進展

Goerg等[7]于1991年首次打破超聲對肺部檢查的“禁忌”,利用灰階超聲經胸腔積液作為“聲窗”觀察到了胸膜占位性病變。隨著灰階超聲在PPLs中不斷研究和應用,一些學者發(fā)現病變的形態(tài)、邊界、內部回聲、空氣支氣管征以及有無胸膜侵犯等超聲特征對良惡性PPLs具有一定的診斷意義。良性病變多呈楔形、邊界模糊、可見空氣支氣管征且?guī)缀醪磺址感啬?而惡性病變多呈球形或類圓形、邊界較清晰、少見空氣支氣管征并可見對胸膜的侵犯[8-9]。盡管這些特征對良惡性PPLs敏感性很高(可達90%～100%),但一些肺結核患者病灶的灰階超聲特征與惡性病變特征相似,致使檢查易得到假陽性結果,需行超聲引導下活檢進一步診斷。此外,一些惡性腫瘤可壓迫周圍支氣管而引起局部肺不張和感染,使得病灶也可表現出良性的特征,如楔形以及空氣支氣管征,導致假陰性結果的出現[9]。

綜上,灰階超聲特征在良惡性PPLs的鑒別中具有一定價值,但因良惡性病變灰階圖像特征存在交叉,使得該方法的臨床應用價值有限。因此我們需結合其他多模態(tài)超聲檢查來提高診斷良惡性PPLs的準確率。

2 多普勒超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應用進展

與肝臟的雙重血供類似,正常肺組織由肺動脈和支氣管動脈雙重供血,其中肺動脈在肺部供血中占據主導地位,呈樹枝狀離心分布;支氣管動脈是肺支架組織的營養(yǎng)血管,由肺外延伸至肺門,并與肺動脈末梢毛細血管吻合。

良性肺病變如肺炎,多數由肺動脈供血;當發(fā)生原發(fā)性肺癌時,有56%～87%的病例出現肺動脈的侵犯,導致肺動脈狹窄或閉塞,此時腫瘤血供由支氣管動脈及腫瘤內新生血管增生代償[10]。Civardi等[11]證實了肺良惡性PPLs在血流信號上的差異,良性病灶內顯示出肺動脈特征的三相動脈頻譜,而惡性病灶內顯示出單相低速的支氣管動脈血流頻譜。Yuan等[12]首先對病灶血流信號進行了定量評估,通過阻力指數(Resistive index,RI)和搏動指數(Pulsatility index,PI)對肺良惡性病灶進行區(qū)分。該研究顯示RI和PI在肺癌和肺良性病變間均存在統(tǒng)計學差異(P<0.001),其中肺癌RI(0.52±0.13)較低并可見動靜脈分流,PI為1.43±0.31;而肺部良性病變RI(0.90±0.06)通常較高且無動靜脈分流,PI為3.32±0.68。該研究者稱良性肺病變中的血管結構與正常肺組織的血管結構相似,即病變處頻譜更像是高阻高搏動樣的肺動脈波形;而肺癌由于參與供血的血管壁較薄且存在明顯的動靜脈分流,因此在病灶頻譜上顯示出低阻低搏動的波形,再次證實了良惡性PPLs存在不同的血供特點,并且當RI和PI的截斷值分別為0.78及2.05時診斷良惡性病變的敏感性和特異性均超過95%。

有研究指出彩色多普勒超聲能夠在近50%的肺病變中識別出至少兩種動脈頻譜,因此通過單一的血流模式鑒別良惡性PPLs存在一定的局限性[13]。除此之外,彩色多普勒超聲檢查易受呼吸運動、心臟和大血管搏動等干擾,同時依賴于患者的配合和操作者對機器的調節(jié),導致該檢查技術在診斷良惡性PPLs中的應用受限[14]。

3 CEUS在周圍型肺良惡性病變診斷中的應用進展

3.1 CEUS定量指標診斷周圍型肺良惡性病變的進展

CEUS是一種利用微泡造影劑對病灶微循環(huán)灌注進行動態(tài)觀察的新技術。由于肺的雙重血供特點,造影劑經肘靜脈注射后依次經過右心、肺循環(huán)、左心和體循環(huán),可見肺動脈增強早于支氣管動脈增強,因此利用開始增強時間判斷病灶的血供來源可以鑒別良惡性PPLs。

研究顯示多數良性病灶增強時間早、增強顯著,提示病變由肺動脈供血;多數惡性病灶增強較良性病灶晚、增強程度低,提示病變缺乏肺動脈或由支氣管動脈進行供血[8,15-16]。2017年歐洲超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會發(fā)布的超聲造影指南描述了各類PPLs的造影特點,指南提出開始增強時間<10 s表明病變主要由肺動脈供血,多見于肺炎;開始增強時間>7.5 s,提示可能存在肺癌[17]。雖然良惡性PPLs可以表現出不同的開始增強時間,但是二者時間可存在重疊,開始增強時間在7.5～10 s時,對PPLs良惡性仍無法判斷,因此如何界定良惡性PPLs的開始增強時間目前仍存在爭議。除此之外,還有研究者稱患者不同的生理或病理條件(如檢查體位、慢性心力衰竭、甲狀腺功能亢進或減退以及慢性肺部疾病等)、操作者注射造影劑速度的不一致甚至操作者計時的不同步都會改變患者肺動脈和支氣管動脈的開始增強時間,導致對病灶開始增強時間產生誤判[18]。

Bai等[19]學者對增強時間參數進行了改進。該研究記錄了105例PPLs患者造影劑到達病灶、正常肺組織及胸壁的時間,引入了病灶-肺組織時間差和胸壁-病變到達時間差兩個觀察指標。研究不僅發(fā)現到達時間差有助于排除患者心功能、慢性肺病和造影劑注射速度等個體化影響,還發(fā)現惡性病灶的到達時間差(2.7±1.5 s)顯著大于良性病灶(1.0±1.1 s)(P<0.001)。當病灶-肺組織到達時間差的截斷值為2.5 s時,ROC曲線下面積(AUC)為0.983,明顯大于病變到達時間(0.858)及胸壁-病變到達時間差(0.867)。與傳統(tǒng)病變到達時間相比,該標準的診斷敏感性、特異性和準確性更高(分別為97.5%、95.8%和97.1%)。隨后另有研究同樣表明了病灶-肺組織到達時間差能夠減少造影期間個體差異的影響,即到達時間差>2.4 s時診斷惡性PPLs的敏感性和特異性均優(yōu)于病灶到達時間,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[20]。

近期Bi等[21]對病灶、正常肺組織與胸壁到達時間的關系進行了大樣本單中心的前瞻性研究,開發(fā)了CEUS鑒別良惡性PPLs的預測模型——到達時間差比值(病灶-肺組織到達時間差/胸壁-肺組織到達時間差)。該研究發(fā)現無論病灶大小,與病灶到達時間和病灶-肺組織到達時間差相比,到達時間差比值具有更高的診斷效能,即到達時間差比值為43%時能夠更好地鑒別良惡性PPLs。

3.2 CEUS定性指標診斷周圍型肺良惡性病變的進展

超聲造影中PPLs的灌注模式對診斷其良惡性也有一定價值。Caremani等[22]學者發(fā)現惡性病灶呈不均勻點狀、斑點狀和環(huán)狀增強。隨后一些研究也證實了由于惡性病變對肺動脈的壓迫和破壞以及內部無序的新生血管形成,導致病灶內血流分布呈不規(guī)則點狀;而良性病變無血管的破壞,故分布多呈樹狀[15,23]。近期Shen等[24]參考以往研究并結合臨床經驗,提出了離心型、向心型和局部到整體型的造影劑灌注模式,并將動脈期血管形態(tài)分為卷發(fā)征和樹突征。研究結果顯示根據肺動脈的解剖形態(tài)、分布及供應特點,良性組多數顯示出樹突征、離心灌注以及高或等強化的增強特點;由支氣管動脈及其形態(tài)迂曲且無序分布的新生血管所供應的惡性組則呈現出卷發(fā)征、局部到整體型灌注以及低強化的增強特點(P<0.001)。

雖然多數研究對利用CEUS來鑒別良惡性PPLs持支持態(tài)度,但也有部分學者認為CEUS診斷良惡性PPLs的能力有限。G?rg等[25]發(fā)現增強時間、增強程度和增強模式在良惡性病變中存在交叉。另有一項納入742例患者的大樣本研究發(fā)現造影劑到達時間、廓清時間、增強模式及分布模式并不能區(qū)分社區(qū)獲得性肺炎和肺癌患者[26]。近期,Safai等[27]在一項對周圍型肺肉芽腫性炎灌注模式的研究中指出,由于結核等肉芽腫性炎自身的慢性炎癥過程導致肺動脈阻塞,支氣管動脈增生代償,使得肺周圍肉芽組織性病變的造影特點與惡性腫瘤相似,即呈較晚增強(造影劑到達病灶時間與胸壁到達時間相近)、不均勻低增強以及早期廓清(<120 s)。由此可見一些特殊的良性病變如慢性炎癥[27-28]、肺栓塞[25]等在CEUS中可以表現為惡性病灶的增強特點,而難于與惡性腫瘤進行鑒別。此外,還有某些腺癌及小細胞癌由于病變內肺動脈供應比例較高以及迂曲致密的微血管充斥整個病變,因此會增強早、高增強,易與良性病變混淆[29-30]。

雖然目前CEUS對良惡性PPLs的診斷效能仍有爭議,但對于不典型的特殊病灶,我們可以在CEUS的引導下經胸穿刺活檢進一步取得診斷。整個過程中操作者可以實時觀察肺部運動,避免損傷充氣肺組織、血管及神經等結構,還可在CEUS的指導下區(qū)分在二維超聲上難以分辨的壞死組織和活性組織以及腫瘤組織和肺不張等,提高了穿刺活檢的成功率,對于5 cm或更大的PPLs的穿刺活檢尤為重要[31-32]。

4 UE在周圍型肺良惡性病變診斷中的應用進展

UE早在1991年由Ophir等[33]提出。該技術可以通過探頭穿過人體不同組織而使組織產生形變或位移,利用組織改變前后的差異信號來評估組織彈性力學特征[34]。超聲彈性成像技術包括應變成像和基于剪切波的成像技術,目前廣泛用于甲狀腺、乳腺及肝臟等器官的檢查和研究。

隨著超聲彈性技術的不斷發(fā)展并應用于各類疾病的輔助診斷,許多研究者也利用該技術對PPLs的輔助診斷做出了初步的探索[9,35]。有研究者對95例PPLs患者進行彈性檢查,發(fā)現肺癌組織硬度(4.67±0.49)顯著大于肺炎組織(2.35±0.48)(P<0.0001)[36]。隨后Ozgokce等[37]表明剪切波彈性成像技術(Shear wave elastography,SWE)能夠鑒別良惡性PPLs,惡性組平均剪切波速度(3.50±0.69 m/s)高于良性組(2.18±0.49 m/s)(P<0.001),且平均剪切波速度大于2.47 m/s時,診斷惡性病變的敏感性和特異性為97.7%。同年,Wei等[38]對91例PPLs進行了應變彈性成像(Strain elastography,SE)、聲輻射力脈沖(Acoustic radiation force impulse,ARFI)成像和點剪切波彈性成像(Point shear wave elastography,p-SWE)檢查。研究發(fā)現ARFI成像和p-SWE對診斷良惡性PPLs有一定價值,而SE未顯示出良好的診斷效能。此外,有研究者建議將65 kPa作為SWE預測肺良惡性病灶的臨界值,此時鑒別良惡性PPLs的準確性為84.3%[39]。

然而近期有研究顯示肺癌、肺轉移灶和肺炎之間以及不同組織學類型的肺癌之間硬度沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)[40]。該研究還發(fā)現肺炎病灶內的壞死會導致其硬度降低。若彈性檢查取樣時避開壞死區(qū),肺炎組織硬度將大于肺癌,由此表明肺炎的纖維化和壞死可能導致超聲彈性檢查對病灶硬度的誤判。

雖然超聲彈性成像技術在鑒別良惡性PPLs中的應用存有較多爭議,但由于該技術能夠客觀地對病變組織的硬度進行評價,因此可以與灰階超聲診斷相結合來提高病變的診斷率,從而使彈性技術發(fā)揮更好的作用。

5 支氣管內超聲在周圍型肺良惡性病變診斷中的應用進展

超聲技術近年來日新月異,精細的超聲探頭甚至可以穿過支氣管鏡的工作通道對氣管壁及周圍組織結構進行探查。與支氣管鏡檢查不同的是,氣道內超聲(Endobronchial ultrasound,EBUS)可以將視野擴展到氣道壁之外且成像分辨率高,可用于輔助診斷PPLs、評估惡性腫瘤的侵犯程度、觀察縱隔和肺門淋巴結情況及引導活檢等[41]。多數惡性PPLs在EBUS中表現為不均勻的實性低回聲、缺乏支氣管空氣征、具有清晰且不規(guī)則的邊緣及暈環(huán)征等特點;良性PPLs則多表現為內部回聲均勻、同心圓結構且支氣管空氣征存在[42-44]。此外,EBUS在診斷PPLs的臨床應用中最廣泛的是在超聲支氣管鏡引導下進行支氣管肺活檢術(Endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy,EBUS-TBLB)。相比經胸壁穿刺活檢,EBUS-TBLB對PPLs定位更精準,診斷陽性率高,氣胸和咯血等并發(fā)癥有所下降,安全性極佳[45-46]。EBUS還可以聯(lián)合超聲彈性成像對胸腔內可疑淋巴結進行診斷和分期,為惡性PPLs的臨床治療方案做出指導[47-48]。

6 小結與展望

超聲不再是肺部檢查的“禁忌”,隨著各種超聲技術的不斷發(fā)展以及更多學者的深入研究,多模態(tài)超聲技術已廣泛應用于肺部疾病的臨床檢查中。它具有便捷、實時和可重復性好等獨特的診斷優(yōu)勢,彌補了CT、MRI等其他影像診斷的不足,成為了診斷PPLs的重要輔助檢查手段。隨著各種超聲新技術在PPLs診斷領域中的不斷探索,其有望成為最有發(fā)展前景的診斷方法。