據(jù)McNeill SM 2023年3月25日（Br J Pharmacol，2023 Mar 25.Doi：10.111/bph.16076.）報(bào)道，G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是最大的跨膜蛋白家族，其作用是將細(xì)胞外刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)反應(yīng)。 人們發(fā)現(xiàn)G 蛋白信號(hào)傳導(dǎo)（RGS）表達(dá)或功能的紊亂可能導(dǎo)致多種心臟代謝疾病的發(fā)病機(jī)制。 在許多心臟代謝狀況中觀察到GPCR 信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)。

這種失調(diào)并不總是直接歸因于受體本身，而是歸因于GPCR 介導(dǎo)的途徑（包括換能器、調(diào)節(jié)器和效應(yīng)器）的關(guān)鍵成分的活性和/或表達(dá)的改變。在人類(lèi)患者和動(dòng)物模型中，Gi/o 表達(dá)增強(qiáng)與心力衰竭有關(guān)。其他GPCR 調(diào)節(jié)因子也與心臟代謝疾病表型有關(guān)。這可能有助于了解心臟代謝疾病的發(fā)病機(jī)制。

GPCR 是細(xì)胞表面最突出的受體，在心臟和代謝功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著核心作用。 GPCR 通過(guò)激活一種或多種異源三聚體G 蛋白將細(xì)胞外刺激傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。RGS 在心血管系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。 早期證據(jù)表明，在體外細(xì)胞模型中共表達(dá)RGS 蛋白可以再現(xiàn)在天然心臟組織中觀察到的GIRK 通道的快速失活動(dòng)力學(xué)。 由于GIRK 通道電流是維持正常心率的核心，因此在動(dòng)物模型和人類(lèi)中，RGS 蛋白的差異表達(dá)或RGS 功能受損與高血壓和低血壓表型有關(guān)并不奇怪。 與RGS 介導(dǎo)的M2 受體/Gi/o 信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控相反，RGS2 選擇性地減弱血管系統(tǒng)中的Gq 信號(hào)傳導(dǎo)以影響心臟功能。 缺乏RGS2 的小鼠表現(xiàn)出強(qiáng)烈的高血壓表型，其特征是血管張力增加和對(duì)GPCR 的延長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)的依賴(lài)，從而導(dǎo)致有效的小動(dòng)脈血管收縮。

盡管如此，另一項(xiàng)研究報(bào)道稱(chēng)，RGS2 KO 小鼠對(duì)NO 供體硝普鈉的反應(yīng)顯示出血管舒張減少，這表明RGS2 介導(dǎo)的血壓調(diào)節(jié)的另一種機(jī)制。 這些發(fā)現(xiàn)可能具有臨床相關(guān)性，因?yàn)樵趶腂artter’s/Gitelman 綜合征患者分離的外周血單核細(xì)胞中觀察到RGS2 過(guò)表達(dá)。

盡管血漿血管緊張素Ⅱ水平升高，但這種情況與正常血壓/低血壓和血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)降低有關(guān)。 相反，與血壓正常的對(duì)照者相比，高血壓患者在分離的外周血單核細(xì)胞中RGS2 的表達(dá)顯著降低。 此外，RGS2 基因內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性與人類(lèi)高血壓密切相關(guān)，這表明RGS2 是血管張力的潛在關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

綜上所述，除了靶向途徑和控制RGS 蛋白穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，還可通過(guò)各種基因遞送方法直接遞送RGS 蛋白也可以作為恢復(fù)或增強(qiáng)RGS 活性的新方法。 使用AAV 遞送RGS 蛋白仍然是一個(gè)令人興奮的探索途徑，特別是在RGS 功能或表達(dá)受損的一些心臟代謝疾病的情況下。