任 鵬，陳雅麗，張嫻文

昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

帕金森病(Parkison’s disease, PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病,在60歲以上的人群中,PD的發(fā)病率約為1%～2%,其特征性的病理改變是中腦黑質(zhì)(substantia nigra, SN)區(qū)多巴胺(dopamine, DA)神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失及路易小體的形成。PD的臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知障礙、嗅覺障礙、快速動(dòng)眼睡眠障礙和便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀。嗅覺障礙是PD最常見和最具特征的早期非運(yùn)動(dòng)癥狀[1],其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,本文綜述了嗅覺障礙與PD的關(guān)系及PD嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制,可為PD嗅覺障礙的治療提供新思路及治療靶點(diǎn)。

1 帕金森病中的嗅覺障礙

嗅覺障礙是PD患者最早出現(xiàn)的癥狀之一,也是發(fā)生率最高的非運(yùn)動(dòng)癥狀, 90%以上的PD患者存在明顯的嗅覺減退[2]。PD 患者嗅覺障礙主要表現(xiàn)為嗅覺識(shí)別、嗅覺辨別、嗅覺察覺閾值和氣味記憶等方面的損傷,并且不同性別的PD患者也存在差異,男性PD患者的嗅覺識(shí)別、嗅覺辨別損傷比女性PD患者更嚴(yán)重[3]。嗅覺障礙可作為PD早期診斷的標(biāo)志,可以預(yù)測(cè)PD的發(fā)生。嗅覺功能障礙的PD患者嗅球、梨狀皮質(zhì)、杏仁核和眶額皮質(zhì)出現(xiàn)明顯萎縮[4]。表明這些區(qū)域的神經(jīng)缺失是引起PD嗅覺損傷的重要因素。

2 嗅覺障礙對(duì)帕金森病的影響

嗅覺功能障礙的患者,在4～10年內(nèi)發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加4～5倍。嗅覺障礙伴快速動(dòng)眼睡眠行為障礙的患者在5年內(nèi)診斷為PD的發(fā)病率是86.4%[5]。

伴有嗅覺功能障礙的PD患者在2年內(nèi)其運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)更嚴(yán)重,左旋多巴胺的使用劑量和次數(shù)增加,其他非運(yùn)動(dòng)癥狀如抑郁和便秘也更嚴(yán)重,黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的丟失程度更多[6],表明嗅覺障礙的PD患者疾病進(jìn)展越快。而且,PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度與嗅覺障礙成正相關(guān)[7]。以上研究表明,嗅覺障礙可作為疾病進(jìn)展的一個(gè)標(biāo)志。

隨著疾病的進(jìn)展,PD患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。海馬在認(rèn)知功能中起關(guān)鍵作用,與無(wú)嗅覺障礙的PD患者相比,嗅覺障礙的PD患者的海馬體積明顯減少[8]。嗅覺障礙的PD患者額葉執(zhí)行功能和整體認(rèn)知功能下降速度更快,并且50.0%的嗅覺障礙患者在5年內(nèi)發(fā)展成PD癡呆。嗅覺障礙與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān),PD患者嗅覺越差,記憶力也越差,生活質(zhì)量也越差[9]。表明PD患者嗅覺減退可作為PD癡呆的預(yù)測(cè)因子。

以上研究表明,PD患者的早期可出現(xiàn)嗅覺障礙,且嗅覺障礙與各種運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知、抑郁和便秘,以及黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失的程度呈正相關(guān),表明嗅覺障礙可作為PD早期發(fā)病、疾病進(jìn)展和認(rèn)知能力下降的依據(jù)。

3 影響帕金森病中嗅覺障礙的神經(jīng)介質(zhì)

目前,PD嗅覺障礙的機(jī)制還不太清楚,研究表明,α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)的病理學(xué)改變、神經(jīng)遞質(zhì)和炎性反應(yīng)等與PD的嗅覺障礙密切相關(guān)。

3.1 α-突觸核蛋白

α-syn是路易小體(Lewy body, LB)的主要成分,由SNCA基因編碼。SNCA突變導(dǎo)致家族性PD。正常情況下,α-syn以非磷酸化的可溶性的單體存在,在PD患者中,α-syn主要以磷酸化的單體、寡聚體、原纖維和纖維等形式存在。

病理性α-syn最早出現(xiàn)在嗅球和迷走神經(jīng)背核,然后以朊病毒的方式依次傳播至腦干的藍(lán)斑核、中縫核、中腦、丘腦和皮層[10]。在嗅球(olfactory bulb, OB)中注射α-syn纖維,1個(gè)月后小鼠OB、嗅前核和梨狀皮質(zhì)α-syn表達(dá)量增加,10個(gè)月后,黑質(zhì)、紋狀體和海馬等多個(gè)腦區(qū)α-syn表達(dá)量增加,并伴有這些腦區(qū)的萎縮、神經(jīng)元的丟失、星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[11]。在SNCA誘導(dǎo)的PD小鼠模型中,胡椒堿可通過(guò)嘌呤能受體P2X4信號(hào)通路,增強(qiáng)自噬體-溶酶體膜融合,促進(jìn)自噬流,增加 OB中病理性α-syn的降解,改善小鼠的嗅覺功能[12]。α-syn在嗅球的聚集可引起顆粒細(xì)胞間、顆粒細(xì)胞和僧帽細(xì)胞間的突觸傳遞異常,嗅球中出現(xiàn)異常高的氣味誘發(fā)β波,引起小鼠氣味敏感性的降低、嗅覺功能障礙,表明α-syn多聚體可干擾嗅覺神經(jīng)活動(dòng)[13]。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)的改變也是引起PD嗅覺障礙的重要因素。多巴胺(dopamine, DA)、乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)和五羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)與嗅覺障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

DA是腦內(nèi)含量最多的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)是多巴胺生物合成的限速酶,TH位于神經(jīng)元胞體及神經(jīng)末梢,是腦內(nèi)DA神經(jīng)元數(shù)量的重要標(biāo)志物,TH表達(dá)水平高低可以反映DA神經(jīng)元的數(shù)量。嗅球中的DA神經(jīng)元參與氣味信息的處理,在氣味察覺和氣味識(shí)別中起重要作用[14]。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)和6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)構(gòu)建的PD小鼠模型中,OB中TH和DA表達(dá)量明顯下降,同時(shí)OB和腦室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)新生神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少,導(dǎo)致小鼠嗅覺發(fā)生障礙,表明細(xì)胞的增殖能力下降與PD小鼠的嗅覺障礙相關(guān)[15]。在6-OHDA誘導(dǎo)的PD小鼠中,SN中DA神經(jīng)元的減少會(huì)引起OB中僧帽細(xì)胞的活動(dòng)異常,增強(qiáng)僧帽細(xì)胞氣味誘發(fā)的鈣反應(yīng),導(dǎo)致小鼠嗅覺功能障礙[16]。DA神經(jīng)元中囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2功能障礙,引起多巴胺囊泡儲(chǔ)存減少,降低腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)和紋狀體中DA濃度,導(dǎo)致小鼠的非社交氣味和社交氣味辨別能力下降[17]。以上研究表明,DA減少與與嗅覺缺陷密切相關(guān)。

ACh是中樞膽堿能系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),它在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮重要作用?；缀耸悄X內(nèi)ACh的主要來(lái)源,可投射到嗅覺相關(guān)的大腦區(qū)域,在腦干的膽堿能和單胺能神經(jīng)元內(nèi)有α-syn的聚集。PD患者在黑質(zhì)出現(xiàn)路易小體和神經(jīng)元減少的同時(shí),基底前腦的膽堿能神經(jīng)元中也有α-syn的沉積。PD患者嗅覺障礙的嚴(yán)重程度與膽堿能神經(jīng)功能呈負(fù)相關(guān)[18],嗅覺障礙越嚴(yán)重,膽堿能神經(jīng)功能越低。尼古丁可增加MPTP小鼠OB的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶,增加OB中ACh含量,提高小鼠的嗅覺識(shí)別和嗅覺鑒別能力[19]。以上研究表明,膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)參與PD嗅覺障礙。

5-HT是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),它在學(xué)習(xí)記憶、情緒等方面具有重要作用,5-HT水平的下降會(huì)引起抑郁、自殺等行為。在 PD患者的嗅球和內(nèi)嗅皮層中,5-HT含量明顯減少。中縫核的5-HT纖維可投射至嗅球的僧帽細(xì)胞,參與嗅覺功能的調(diào)節(jié)[20]。魚藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠模型中,嗅球中TH陽(yáng)性神經(jīng)元的減少,5-HT含量的降低,小鼠的嗅覺辨別能力降低[21]。以上結(jié)果表明,5-HT在PD嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

3.3 炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)在PD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,是PD的始發(fā)因素。炎性反應(yīng)的特征是小膠質(zhì)細(xì)胞活化,在PD患者的嗅覺系統(tǒng)中存在大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可釋放白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)等多種炎性介質(zhì)[22]。鼻腔內(nèi)注射脂多糖(LPS))可激活I(lǐng)L-1β/白細(xì)胞介素-1受體I型(IL-1R1)信號(hào)通路,誘導(dǎo)OB中小膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎性細(xì)胞因子表達(dá)、α-syn過(guò)度表達(dá)和聚集[23]。

在魚藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠模型中,嗅球中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加,TH陽(yáng)性神經(jīng)元減少。魚藤酮可增加動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)介導(dǎo)的線粒體分裂,引起線粒體功能紊亂,促進(jìn)核因子κB(NF-κB)入核,激活Nod樣受體蛋白-3(NLRP3)炎性小體,增加IL-1β分泌和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá),促進(jìn)嗅球的炎性反應(yīng)和DA神經(jīng)元的死亡,導(dǎo)致PD大鼠的嗅覺障礙[24]。在MPTP誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型中,OB中星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加,神經(jīng)元的細(xì)胞膜破裂、染色質(zhì)濃縮、線粒體嵴減少,TH蛋白水平顯著降低。α-syn,IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-1、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、Toll樣受體4以及NLRP3的表達(dá)量顯著增加,表明MPTP引起的嗅覺障礙與NLRP3介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)[25]。以上研究表明,炎性反應(yīng)在PD的嗅覺障礙中起重要作用。

4 問(wèn)題與展望

大部分PD患者存在嗅覺障礙,嗅覺障礙是PD的前驅(qū)癥狀,可作為PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素,是疾病進(jìn)展和認(rèn)知功能下降的依據(jù)。對(duì)有PD危險(xiǎn)因素的患者盡早檢測(cè)嗅覺功能可協(xié)助PD的早期診斷,有利于阻止疾病的進(jìn)程,提高PD患者的生活質(zhì)量。衰老、阿爾茨海默病和路易體癡呆癥中也會(huì)出現(xiàn)嗅覺障礙,在PD和非PD疾病中的嗅覺障礙有何異同及如何鑒別有待進(jìn)一步的研究。α-syn的病理學(xué)變化、神經(jīng)遞質(zhì)的變化和炎性反應(yīng)在PD的嗅覺障礙發(fā)生中起重要作用,然而這些因素之間的相互關(guān)系以及如何影響嗅覺信息處理的具體機(jī)制尚不清楚。因此,深入研究PD嗅覺障礙發(fā)病機(jī)制,可為治療提供新思路及治療靶點(diǎn)。