余卓穎，楊 靜，蔣 燁，李 民

北京大學(xué)第三醫(yī)院 麻醉科，北京 100191

糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy, DNP)是在長期高血糖作用下產(chǎn)生的微血管病變之一。其中糖尿病(diabetes mellitus, DM)周圍神經(jīng)病變可衍變?yōu)椴煌问?很多的DM患者可能由于麻木以及位置覺異常無明顯的癥狀,稱為非痛性神經(jīng)病變;但仍有13%～35%的DM患者存在痛性神經(jīng)病變[1],表現(xiàn)為灼痛、電擊樣痛和銳痛;其次是酸痛、瘙癢、冷痛和誘發(fā)性疼痛。二者有何區(qū)別,為什么不同的患者臨床表現(xiàn)不一樣,存在哪些危險(xiǎn)因素,本綜述將從危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷、治療這幾方面來進(jìn)行痛性及非痛性神經(jīng)病變的比較,以期更好地理解DNP,進(jìn)一步研究DNP的發(fā)病機(jī)制,尋找新的治療靶點(diǎn)。

1 危險(xiǎn)因素

既往研究提示從DM進(jìn)展到DNP的危險(xiǎn)因素包括人口學(xué)特征、 DM類型、 生化檢測等,但是由于痛性DNP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究人群選擇的差異,關(guān)于痛性DNP的危險(xiǎn)因素存在一定的復(fù)雜性,目前尚不清楚。

1.1 人口學(xué)特征

一項(xiàng)816 例患者的橫斷面多中心研究[2]觀察到女性痛性DNP的發(fā)生率高于男性,推斷女性是患上痛性DNP的重要危險(xiǎn)因素。性別的差異不僅會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率的不同,還會(huì)帶來神經(jīng)病理性疼痛強(qiáng)度的差異。在前瞻性招募及回顧性分析的隊(duì)列研究[3]中觀察到女性的VAS 評(píng)分較男性明顯增高。另有一項(xiàng)針對5 514例新診斷的 2 型糖尿病患者的橫斷面研究[4]提示DNP的發(fā)生與女性顯著相關(guān),但對痛性DNP沒有提示作用。 此研究的研究對象和既往研究有所差異,可能也是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因,臨床醫(yī)生對性別等高危因素?zé)o法干預(yù),但它能提高臨床醫(yī)生對高危患者識(shí)別的意識(shí)。

1.2 DM類型

究竟哪一種DM和痛性DNP更為相關(guān),在英格蘭西北部的15 692例DM患者進(jìn)行的觀察性研究[5]中發(fā)現(xiàn)2型DM患者出現(xiàn)痛性DNP癥狀的風(fēng)險(xiǎn)是1型DM患者的兩倍,并且不受神經(jīng)病變嚴(yán)重程度、胰島素使用、足部畸形、吸煙或飲酒等因素的影響。然而關(guān)于中東地區(qū)4 097例患者的研究[6]卻認(rèn)為1 型DM患者進(jìn)展為痛性DNP的風(fēng)險(xiǎn)更高。以上研究結(jié)果的差異可能和研究人群的異質(zhì)性有關(guān),后續(xù)可開展針對不同人群的多中心研究,以期更深入地探討DM類型和痛性DNP的關(guān)系。

1.3 生化檢測

1.3.1 糖化血紅蛋白(HbA1c)水平:HbA1c水平常作為DM控制的監(jiān)測指標(biāo),它在預(yù)測痛性DNP風(fēng)險(xiǎn)中的作用仍有一定爭議。一項(xiàng)包含1 040例2型DM患者的橫斷面研究[7]提示高 HbA1c和接近正常的平均空腹血糖水平與2型DM患者出現(xiàn)痛性DNP的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了HbA1c在痛性DNP發(fā)展中的作用,管理HbA1c、優(yōu)化整體血糖控制可能對預(yù)防痛性DNP有一定的作用。但也有研究分析了1型[8]及2型[9]糖尿病痛性DNP與非痛性DNP患者,HbA1c水平無顯著差異。

1.3.2 DM腎病相關(guān)檢測:作為DM常見的并發(fā)癥, DM腎病已被證實(shí)和周圍神經(jīng)功能密切相關(guān)[10], 它與痛性DNP也有一定的聯(lián)系。一項(xiàng)觀察性橫斷面多中心隊(duì)列研究[11]包含了232例DM患者,發(fā)現(xiàn)在DM腎病的標(biāo)記物中,痛性DNP 和非痛性DNP的區(qū)別在于血清肌酐的異常升高和腎小球?yàn)V過率異常降低。一項(xiàng)包含2 837例2型DM患者的研究[12]則提示蛋白尿≥300 mg/g的患者發(fā)生痛性DNP及非痛性DNP的概率未有明顯差異,但當(dāng)?shù)鞍啄颉?500 mg/g時(shí),更容易出現(xiàn)痛性DNP。以上研究均提示DM腎病可能是痛性DNP的危險(xiǎn)因素,在臨床診療中,對于已經(jīng)合并較嚴(yán)重DM腎病的患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注,防治痛性DNP的發(fā)生。

1.3.3 血脂水平:高脂是DM的重要的危險(xiǎn)因素,同時(shí)DM也會(huì)加劇高脂血癥的進(jìn)展,但DM患者的脂質(zhì)水平對DNP的發(fā)展以及DNP風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值仍有一定爭議。美國一項(xiàng)關(guān)于630例DNP患者的研究中,68%的患者診斷為痛性DNP,與無痛DNP相比,二者甘油和高密度脂蛋白水平?jīng)]有顯著差異[13];而另一項(xiàng)針對100例2型糖尿病成人的橫斷面隊(duì)列研究觀察到血清膽固醇水平的降低尤其是低密度脂蛋白水平的降低與神經(jīng)損傷、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和幅度下降有關(guān)[14]。因而推測血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平的降低可能是DNP患者從無癥狀狀態(tài)進(jìn)展到嚴(yán)重疼痛狀態(tài)的原因。臨床醫(yī)生要密切關(guān)注這類患者血脂水平的變化,并將其作為痛性DNP風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的指標(biāo)。未來還可在這個(gè)方向進(jìn)行靶向藥物的開發(fā),調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的同時(shí)治療DNP。

總之,目前關(guān)于痛性DNP特異性預(yù)測因子的研究數(shù)量有限,因而痛性DNP的危險(xiǎn)因素并不確定。除以上提及的危險(xiǎn)因素之外。維生素 D 缺乏和不足[15]、高度焦慮、抑郁和睡眠障礙等社會(huì)心理因素[16]也與痛性DNP有一定關(guān)系。此外,肥胖、生活方式等與痛性DNP的關(guān)系也需要進(jìn)一步研究。

2 臨床表現(xiàn)

DNP是指排除其他原因后,DM患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。最常見的早期癥狀是由小纖維神經(jīng)病變引起的,表現(xiàn)為疼痛和感覺異常。DNP若累及大神經(jīng)纖維則導(dǎo)致麻木以及位置覺異常。痛性DNP是指由于DNP 導(dǎo)致的疼痛,表現(xiàn)為灼痛、電擊樣痛和銳痛;其次是酸痛、瘙癢、冷痛和誘發(fā)性疼痛;通?；颊咭归g癥狀更嚴(yán)重,多影響下肢和足部。而部分無癥狀的DNP則稱之為非痛性DNP。

痛性DNP患者睡眠障礙、抑郁及焦慮發(fā)生率高[16],且較非痛性DNP患者,小纖維神經(jīng)病變癥狀問卷評(píng)分更高、生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36) 更低[17]。此外,與非痛性DNP相比,痛性DNP還會(huì)出現(xiàn)工作效率和就業(yè)能力的降低。

3 診斷

早期DNP患者常出現(xiàn)溫或冷感覺異常或者自主神經(jīng)功能障礙,提示小神經(jīng)纖維功能受損。因此目前臨床上常用定量感覺檢查、皮膚活檢、角膜共聚焦顯微鏡等技術(shù)對小纖維神經(jīng)病變進(jìn)行診斷,也用于痛性與非痛性DNP鑒別的研究。

3.1 定量感覺檢查

定量感覺檢查是指使用特定設(shè)備測量輕觸覺(或壓覺)、振動(dòng)覺、溫度覺(冷覺、溫覺)的閾值,廣泛地應(yīng)用于皮膚、內(nèi)臟或者深層組織感覺的測試,定量地評(píng)價(jià)感覺神經(jīng)功能。一項(xiàng)包含43例痛性及非痛性DNP的研究[15]觀察到,定量感覺檢查在小纖維功能方面無法區(qū)分這兩組患者。和其他神經(jīng)病變不同的是,有橫斷面研究[18]提示痛性DNP患者的熱痛的平均z分?jǐn)?shù)顯著低于非痛性DNP患者(提示熱痛低敏感性);而對于機(jī)械痛而言,痛性DNP與非痛性DNP差異較小。以上研究的結(jié)果提示定量感覺檢查可能對不同疼痛程度痛性DNP患者的感覺表型有一定的區(qū)分作用,后續(xù)的研究可進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證,并在臨床實(shí)踐中推廣。但是對于早期的小纖維病變,定量感覺檢查的鑒別作用仍然較為有限,可能需要皮膚活檢對小神經(jīng)纖維的功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究和分析。

3.2 皮膚活檢

皮膚活檢是診斷小纖維神經(jīng)病變的常用方法,通過皮膚活檢技術(shù)定量檢測表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度 (intraepidermal nerve fiber density,IENFD)來評(píng)估小纖維神經(jīng)病變是目前診斷小神經(jīng)病變的金標(biāo)準(zhǔn);除了觀察神經(jīng)纖維形態(tài)學(xué)特征,皮膚活檢還可以測量功能標(biāo)記物進(jìn)一步對痛性及非痛性DNP進(jìn)行鑒別,但它的鑒別診斷意義還有待研究。標(biāo)記蛋白基因產(chǎn)物(PGP)9.5的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度在痛性和無痛DNP患者之間沒有差異[19];但與無痛性DNP患者相比,痛性DNP患者含有 P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的真皮肽能纖維密度增加。此外,一項(xiàng)研究對60例DNP患者的皮膚進(jìn)行了活檢,揭示了與無痛性DNP患者相比,痛性DNP患者的巨噬細(xì)胞密度增加,提示先天免疫系統(tǒng)可能參與了DNP患者神經(jīng)性疼痛的發(fā)病機(jī)制[20],后續(xù)可檢測活化巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.3 角膜共聚焦顯微鏡

角膜共聚焦顯微鏡是通過對角膜神經(jīng)快速、無創(chuàng)、準(zhǔn)確的成像來診斷DNP的方法,用于對小纖維病理進(jìn)行成像和量化,對 DNP 診斷有重要意義,但其在痛性DNP及非痛性DNP的鑒別中發(fā)揮何種作用目前尚無定論。91例1型DM患者的研究中觀察到痛性DN患者較非痛性DNP相比,角膜神經(jīng)纖維密度、分支密度、長度顯著降低,角膜神經(jīng)纖維迂曲卻沒有差異[8]。另有研究[17]未區(qū)分DM患者類型,得出了類似的結(jié)論,提示與無痛性DNP相比,痛性DNP患者角膜神經(jīng)纖維密度、分支密度、長度明顯降低。痛性DNP患者角膜神經(jīng)分支密度更大,可能與角膜神經(jīng)在痛性DNP患者中的再生有一定關(guān)系[21]。以上研究驗(yàn)證了角膜共聚焦顯微鏡在DNP早期檢測中的重要作用,但研究的樣本量有限,后續(xù)需要更大樣本量的研究進(jìn)一步確認(rèn)異常角膜共聚焦顯微鏡與痛性DNP的關(guān)系。

4 治療

由于DNP發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,目前對其發(fā)病機(jī)制的了解有限,因此DNP的治療具有一定的挑戰(zhàn)性,控制血糖、對癥治療、改善身體機(jī)能和生活質(zhì)量仍是治療的基石[22]。近期英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所(NICE)對包含DNP在內(nèi)的神經(jīng)病變提出防治建議。相較于非痛性DNP,痛性DNP的治療還需應(yīng)用某些止痛藥進(jìn)行治療, 目前最常見的藥物包括加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林、度洛西汀、曲馬多、他噴他多等[22]。其他類型的抗驚厥藥(如丙戊酸)亦可用于痛性DNP的治療;此外,用于痛性DNP治療的藥物還包括局部用藥(如5%利多卡因藥膏、硝酸鹽、辣椒素等);另外還有一些根據(jù)痛性DNP發(fā)病機(jī)制研發(fā)的藥物(如Nav通道拮抗劑)也正在試驗(yàn)中[22],需要大樣本和可靠的多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證,以獲得更切實(shí)有效的治療效果。此外,對于難治性痛性DNP患者,脊髓刺激[23]或背根神經(jīng)節(jié)刺激[24]可顯著緩解患者疼痛,改善生活質(zhì)量,對常規(guī)治療反應(yīng)不足的此類患者可以考慮。

對于已經(jīng)存在痛性DNP高危因素的患者,疾病早期應(yīng)加強(qiáng)對的小纖維神經(jīng)病變進(jìn)行診斷,定量感覺檢查、角膜共聚焦顯微鏡對于痛性及非痛性DNP的鑒別作用仍然較為有限;通過皮膚活檢可以觀察神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu),亦可測量功能標(biāo)記物,但對于痛性DNP的鑒別作用還需要進(jìn)一步考量,且需要加強(qiáng)對疼痛嚴(yán)重程度的判斷。確診痛性DNP之后,應(yīng)根據(jù)臨床指南推薦盡早使用一、二線藥物。未來需要對痛性DNP的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步探討,以尋求新的治療靶點(diǎn)。