余卓穎，楊 靜，蔣 燁，李 民

北京大學第三醫(yī)院 麻醉科，北京 100191

糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy, DNP)是在長期高血糖作用下產(chǎn)生的微血管病變之一。其中糖尿病(diabetes mellitus, DM)周圍神經(jīng)病變可衍變?yōu)椴煌问?很多的DM患者可能由于麻木以及位置覺異常無明顯的癥狀,稱為非痛性神經(jīng)病變;但仍有13%～35%的DM患者存在痛性神經(jīng)病變[1],表現(xiàn)為灼痛、電擊樣痛和銳痛;其次是酸痛、瘙癢、冷痛和誘發(fā)性疼痛。二者有何區(qū)別,為什么不同的患者臨床表現(xiàn)不一樣,存在哪些危險因素,本綜述將從危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷、治療這幾方面來進行痛性及非痛性神經(jīng)病變的比較,以期更好地理解DNP,進一步研究DNP的發(fā)病機制,尋找新的治療靶點。

1 危險因素

既往研究提示從DM進展到DNP的危險因素包括人口學特征、 DM類型、 生化檢測等,但是由于痛性DNP的診斷標準及研究人群選擇的差異,關于痛性DNP的危險因素存在一定的復雜性,目前尚不清楚。

1.1 人口學特征

一項816 例患者的橫斷面多中心研究[2]觀察到女性痛性DNP的發(fā)生率高于男性,推斷女性是患上痛性DNP的重要危險因素。性別的差異不僅會導致發(fā)病率的不同,還會帶來神經(jīng)病理性疼痛強度的差異。在前瞻性招募及回顧性分析的隊列研究[3]中觀察到女性的VAS 評分較男性明顯增高。另有一項針對5 514例新診斷的 2 型糖尿病患者的橫斷面研究[4]提示DNP的發(fā)生與女性顯著相關,但對痛性DNP沒有提示作用。 此研究的研究對象和既往研究有所差異,可能也是導致結果不同的原因,臨床醫(yī)生對性別等高危因素無法干預,但它能提高臨床醫(yī)生對高?；颊咦R別的意識。

1.2 DM類型

究竟哪一種DM和痛性DNP更為相關,在英格蘭西北部的15 692例DM患者進行的觀察性研究[5]中發(fā)現(xiàn)2型DM患者出現(xiàn)痛性DNP癥狀的風險是1型DM患者的兩倍,并且不受神經(jīng)病變嚴重程度、胰島素使用、足部畸形、吸煙或飲酒等因素的影響。然而關于中東地區(qū)4 097例患者的研究[6]卻認為1 型DM患者進展為痛性DNP的風險更高。以上研究結果的差異可能和研究人群的異質性有關,后續(xù)可開展針對不同人群的多中心研究,以期更深入地探討DM類型和痛性DNP的關系。

1.3 生化檢測

1.3.1 糖化血紅蛋白(HbA1c)水平:HbA1c水平常作為DM控制的監(jiān)測指標,它在預測痛性DNP風險中的作用仍有一定爭議。一項包含1 040例2型DM患者的橫斷面研究[7]提示高 HbA1c和接近正常的平均空腹血糖水平與2型DM患者出現(xiàn)痛性DNP的風險顯著相關。這項研究強調(diào)了HbA1c在痛性DNP發(fā)展中的作用,管理HbA1c、優(yōu)化整體血糖控制可能對預防痛性DNP有一定的作用。但也有研究分析了1型[8]及2型[9]糖尿病痛性DNP與非痛性DNP患者,HbA1c水平無顯著差異。

1.3.2 DM腎病相關檢測:作為DM常見的并發(fā)癥, DM腎病已被證實和周圍神經(jīng)功能密切相關[10], 它與痛性DNP也有一定的聯(lián)系。一項觀察性橫斷面多中心隊列研究[11]包含了232例DM患者,發(fā)現(xiàn)在DM腎病的標記物中,痛性DNP 和非痛性DNP的區(qū)別在于血清肌酐的異常升高和腎小球濾過率異常降低。一項包含2 837例2型DM患者的研究[12]則提示蛋白尿≥300 mg/g的患者發(fā)生痛性DNP及非痛性DNP的概率未有明顯差異,但當?shù)鞍啄颉?500 mg/g時,更容易出現(xiàn)痛性DNP。以上研究均提示DM腎病可能是痛性DNP的危險因素,在臨床診療中,對于已經(jīng)合并較嚴重DM腎病的患者應重點關注,防治痛性DNP的發(fā)生。

1.3.3 血脂水平:高脂是DM的重要的危險因素,同時DM也會加劇高脂血癥的進展,但DM患者的脂質水平對DNP的發(fā)展以及DNP風險的預測價值仍有一定爭議。美國一項關于630例DNP患者的研究中,68%的患者診斷為痛性DNP,與無痛DNP相比,二者甘油和高密度脂蛋白水平?jīng)]有顯著差異[13];而另一項針對100例2型糖尿病成人的橫斷面隊列研究觀察到血清膽固醇水平的降低尤其是低密度脂蛋白水平的降低與神經(jīng)損傷、神經(jīng)傳導速度和幅度下降有關[14]。因而推測血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平的降低可能是DNP患者從無癥狀狀態(tài)進展到嚴重疼痛狀態(tài)的原因。臨床醫(yī)生要密切關注這類患者血脂水平的變化,并將其作為痛性DNP風險預測的指標。未來還可在這個方向進行靶向藥物的開發(fā),調(diào)節(jié)脂質代謝的同時治療DNP。

總之,目前關于痛性DNP特異性預測因子的研究數(shù)量有限,因而痛性DNP的危險因素并不確定。除以上提及的危險因素之外。維生素 D 缺乏和不足[15]、高度焦慮、抑郁和睡眠障礙等社會心理因素[16]也與痛性DNP有一定關系。此外,肥胖、生活方式等與痛性DNP的關系也需要進一步研究。

2 臨床表現(xiàn)

DNP是指排除其他原因后,DM患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙相關的癥狀和(或)體征。最常見的早期癥狀是由小纖維神經(jīng)病變引起的,表現(xiàn)為疼痛和感覺異常。DNP若累及大神經(jīng)纖維則導致麻木以及位置覺異常。痛性DNP是指由于DNP 導致的疼痛,表現(xiàn)為灼痛、電擊樣痛和銳痛;其次是酸痛、瘙癢、冷痛和誘發(fā)性疼痛;通?；颊咭归g癥狀更嚴重,多影響下肢和足部。而部分無癥狀的DNP則稱之為非痛性DNP。

痛性DNP患者睡眠障礙、抑郁及焦慮發(fā)生率高[16],且較非痛性DNP患者,小纖維神經(jīng)病變癥狀問卷評分更高、生活質量評分(SF-36) 更低[17]。此外,與非痛性DNP相比,痛性DNP還會出現(xiàn)工作效率和就業(yè)能力的降低。

3 診斷

早期DNP患者常出現(xiàn)溫或冷感覺異?；蛘咦灾魃窠?jīng)功能障礙,提示小神經(jīng)纖維功能受損。因此目前臨床上常用定量感覺檢查、皮膚活檢、角膜共聚焦顯微鏡等技術對小纖維神經(jīng)病變進行診斷,也用于痛性與非痛性DNP鑒別的研究。

3.1 定量感覺檢查

定量感覺檢查是指使用特定設備測量輕觸覺(或壓覺)、振動覺、溫度覺(冷覺、溫覺)的閾值,廣泛地應用于皮膚、內(nèi)臟或者深層組織感覺的測試,定量地評價感覺神經(jīng)功能。一項包含43例痛性及非痛性DNP的研究[15]觀察到,定量感覺檢查在小纖維功能方面無法區(qū)分這兩組患者。和其他神經(jīng)病變不同的是,有橫斷面研究[18]提示痛性DNP患者的熱痛的平均z分數(shù)顯著低于非痛性DNP患者(提示熱痛低敏感性);而對于機械痛而言,痛性DNP與非痛性DNP差異較小。以上研究的結果提示定量感覺檢查可能對不同疼痛程度痛性DNP患者的感覺表型有一定的區(qū)分作用,后續(xù)的研究可進一步進行驗證,并在臨床實踐中推廣。但是對于早期的小纖維病變,定量感覺檢查的鑒別作用仍然較為有限,可能需要皮膚活檢對小神經(jīng)纖維的功能和結構進行研究和分析。

3.2 皮膚活檢

皮膚活檢是診斷小纖維神經(jīng)病變的常用方法,通過皮膚活檢技術定量檢測表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度 (intraepidermal nerve fiber density,IENFD)來評估小纖維神經(jīng)病變是目前診斷小神經(jīng)病變的金標準;除了觀察神經(jīng)纖維形態(tài)學特征,皮膚活檢還可以測量功能標記物進一步對痛性及非痛性DNP進行鑒別,但它的鑒別診斷意義還有待研究。標記蛋白基因產(chǎn)物(PGP)9.5的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度在痛性和無痛DNP患者之間沒有差異[19];但與無痛性DNP患者相比,痛性DNP患者含有 P 物質和降鈣素基因相關肽的真皮肽能纖維密度增加。此外,一項研究對60例DNP患者的皮膚進行了活檢,揭示了與無痛性DNP患者相比,痛性DNP患者的巨噬細胞密度增加,提示先天免疫系統(tǒng)可能參與了DNP患者神經(jīng)性疼痛的發(fā)病機制[20],后續(xù)可檢測活化巨噬細胞的標志物進行進一步研究。

3.3 角膜共聚焦顯微鏡

角膜共聚焦顯微鏡是通過對角膜神經(jīng)快速、無創(chuàng)、準確的成像來診斷DNP的方法,用于對小纖維病理進行成像和量化,對 DNP 診斷有重要意義,但其在痛性DNP及非痛性DNP的鑒別中發(fā)揮何種作用目前尚無定論。91例1型DM患者的研究中觀察到痛性DN患者較非痛性DNP相比,角膜神經(jīng)纖維密度、分支密度、長度顯著降低,角膜神經(jīng)纖維迂曲卻沒有差異[8]。另有研究[17]未區(qū)分DM患者類型,得出了類似的結論,提示與無痛性DNP相比,痛性DNP患者角膜神經(jīng)纖維密度、分支密度、長度明顯降低。痛性DNP患者角膜神經(jīng)分支密度更大,可能與角膜神經(jīng)在痛性DNP患者中的再生有一定關系[21]。以上研究驗證了角膜共聚焦顯微鏡在DNP早期檢測中的重要作用,但研究的樣本量有限,后續(xù)需要更大樣本量的研究進一步確認異常角膜共聚焦顯微鏡與痛性DNP的關系。

4 治療

由于DNP發(fā)病機制的復雜性,目前對其發(fā)病機制的了解有限,因此DNP的治療具有一定的挑戰(zhàn)性,控制血糖、對癥治療、改善身體機能和生活質量仍是治療的基石[22]。近期英國國家衛(wèi)生和臨床技術優(yōu)化研究所(NICE)對包含DNP在內(nèi)的神經(jīng)病變提出防治建議。相較于非痛性DNP,痛性DNP的治療還需應用某些止痛藥進行治療, 目前最常見的藥物包括加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林、度洛西汀、曲馬多、他噴他多等[22]。其他類型的抗驚厥藥(如丙戊酸)亦可用于痛性DNP的治療;此外,用于痛性DNP治療的藥物還包括局部用藥(如5%利多卡因藥膏、硝酸鹽、辣椒素等);另外還有一些根據(jù)痛性DNP發(fā)病機制研發(fā)的藥物(如Nav通道拮抗劑)也正在試驗中[22],需要大樣本和可靠的多中心臨床試驗進一步驗證,以獲得更切實有效的治療效果。此外,對于難治性痛性DNP患者,脊髓刺激[23]或背根神經(jīng)節(jié)刺激[24]可顯著緩解患者疼痛,改善生活質量,對常規(guī)治療反應不足的此類患者可以考慮。

對于已經(jīng)存在痛性DNP高危因素的患者,疾病早期應加強對的小纖維神經(jīng)病變進行診斷,定量感覺檢查、角膜共聚焦顯微鏡對于痛性及非痛性DNP的鑒別作用仍然較為有限;通過皮膚活檢可以觀察神經(jīng)纖維結構,亦可測量功能標記物,但對于痛性DNP的鑒別作用還需要進一步考量,且需要加強對疼痛嚴重程度的判斷。確診痛性DNP之后,應根據(jù)臨床指南推薦盡早使用一、二線藥物。未來需要對痛性DNP的發(fā)病機制進一步探討,以尋求新的治療靶點。