呂飛飛 呂昌亮 張盼盼 高 婕

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉系舒巴坦與第三代頭孢菌素頭孢哌酮的復方制劑。因抗菌譜廣，抗菌能力強，安全性相對較高，被廣泛用于治療敏感菌致上下呼吸道感染、腹腔內感染、皮膚軟組織感染、骨骼及關節(jié)感染。患者應用該藥通常耐受性良好，不良反應多為輕度或中度，表現為腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能一過性異常等，多數可耐受，不影響繼續(xù)抗感染治療。但頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉上市后曾有出血、凝血障礙的報道[1]，藥品說明書警示有相關嚴重出血（包括致死）的報道，因此多數患者停藥，更換抗菌藥物。本文對疑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致嚴重消化道出血1 例進行討論分析，通過闡述不良反應發(fā)生過程、表現形式、發(fā)生原因及預后，為臨床用藥提供參考資料。

1 病歷摘要

患者女，78 歲，體重45 kg，因“發(fā)現胰頭占位24天”入住我院治療。2021 年11 月9 日行CT 檢查發(fā)現胰頭占位性病變并胰體尾萎縮，主胰管及膽總管擴張，考慮胰腺癌?；颊咂剿責o腹痛、腹瀉，無發(fā)熱、乏力，近來飲食、睡眠可，大小便正常，體重較前無明顯變化。既往病態(tài)竇房結綜合征病史10 余年，2011 年植入永久性心臟起搏器。冠心病病史7 月余，規(guī)律口服瑞舒伐他汀。左側小腿肌間靜脈血栓7 月余，規(guī)律口服甲苯磺酸艾多沙班治療，2021 年8 月復查下肢血管超聲，提示左側小腿肌間靜脈血栓縮小。否認高血壓、糖尿病等其他慢性病病史，否認家族性遺傳病史。入院診斷：胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（惡變可能？）；冠心?。徊B(tài)竇房結綜合征；左下肢靜脈血栓。

12 月7 日，患者行氣管內插管全麻靜吸復合麻醉下全胰腺切除術，術后予注射用奧美拉唑鈉40 mg，每12 小時1 次靜脈滴注預防應激性潰瘍，醋酸奧曲肽注射液0.6 mg 微量泵注射預防胰腺手術后并發(fā)癥，吸入用丙酸倍氯米松混懸液和吸入用異丙托溴銨溶液霧化吸入祛痰濕化氣道。12 月7—13 日應用氟比洛芬酯注射液50 mg，每12 小時1 次靜脈滴注鎮(zhèn)痛，12 月12—13 日應用低分子量肝素鈉5 000 U，每日1 次皮下注射抗血栓。12 月7 日凝血指標均無異常，PLT 無異常。12 月8日WBC 10.29×109/L，中性粒細胞百分比86.40%，體溫37.2 ℃，予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，每12 小時1 次經驗性抗感染。12 月13 日19:30，患者下床活動后感反酸、惡心，隨即嘔出淡血性液體約100 mL，反酸、惡心癥狀好轉。心電監(jiān)護顯示心率、血壓及血氧飽和度平穩(wěn)，靜脈滴注奧美拉唑40 mg?；颊?3:00 起床后再次感惡心，嘔出淡血性液體約100 mL，靜脈推注鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg 后癥狀緩解，入睡，心率、血壓平穩(wěn)。12 月14 日06:30 患者嘔出淡血性液體約10 mL，心電監(jiān)護顯示血壓81/38 mm Hg，急查血常規(guī)示血紅蛋白48 g/L，PLT 為123×109/L，輸注紅細胞6 U，血漿400 mL，冷沉淀16 U；禁飲食，置胃管，肌內注射維生素K1 注射液10 mg，胃管內注入硫糖鋁混懸凝膠（5 mL：1 g）1 g 和重酒石酸去甲腎上腺素注射液（1 ml：2 mg）8 mg。患者病情好轉，心率、血壓平穩(wěn)，15:38 復查血紅蛋白72 g/L。醫(yī)師根據情況及時肌內注射維生素K1，予奧美拉唑微量泵泵入。臨床藥師考慮頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致消化道出血可能，建議停用。醫(yī)師采納意見，12 月15 日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，使用注射用頭孢米諾鈉1 g，每12 小時1 次抗感染治療，療程7 天。12月15 日24 小時胃管引流出暗紅色液體100 mL，次日24小時胃管引流出暗紅色液體30 mL，凝血指標恢復正常，暫無活動性出血。12 月19 日因患者無活動性出血，拔除胃管，12 月26 日康復出院。

2 討論

2.1 關聯性評價 采用我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》推薦的不良反應關聯性評價標準評判：① 患者術后6 日內無明顯不適，引流管引流液性狀及總量無異常。術后第1 日開始應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療，而術后第6 日晚出現消化道出血癥狀，故頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與消化道出血有合理的時間關系；② 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書中警告：已有注射后嚴重出血包括致死情況的報告；③ 停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第2 日，胃管引流液由100 mL 減至30 mL，凝血酶指標恢復正常；④ 患者未再使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉；⑤ 患者入院前左側小腿肌間靜脈血栓7 月余，規(guī)律口服甲苯磺酸艾多沙班治療。此藥存在誘發(fā)出血的風險，但患者入院及術后當日凝血酶指標均無異常，且入院后未再服用，可排除該藥品引發(fā)的消化道出血?；颊?2 月7—13 日應用氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛，12—13 日應用低分子量肝素鈉抗血栓，二者均可導致出血。綜上所述，患者消化道出血與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉很可能相關。

2.2 不良反應原因分析 患者因胰腺癌行全胰腺切除術，術后出現感染指征，可能的病原菌為革蘭陰性腸桿菌、腸球菌屬及厭氧菌等，臨床醫(yī)師采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經驗性抗感染治療。依據頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥品說明書，治療過程中可能導致凝血障礙和出血?；颊呷朐簳r血小板水平無明顯異常，但應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第7、8 日低于正常值，停用第2、4、7 日血小板恢復正常范圍，未再出現消化道出血癥狀。有研究[2]顯示，高齡（≥70 歲）及血清肌酐清除率（≤60 mL/min）是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥的獨立危險因素。本例患者高齡，肌酐清除率≤60 mL/min，考慮消化道出血可能與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致的血小板減少相關。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在體內幾乎不被代謝，以原型經肝臟和腎臟排出體外。肝腎功能異常是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致凝血功能障礙的高危因素[3]?；颊呷朐簳r血肌酐為77 μmol/L，肌酐清除率為38 mL/min，為腎功能中度損害，應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉首日出現血肌酐一過性升高，為105 μmol/L，肌酐清除率為28 mL/min，為腎功能重度損害。此外，患者腎功能均評定為中度損害。患者血肌酐一過性增高可能與應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、行全胰腺切除術所致。入院時除谷氨酰轉肽酶輕度升高外，其他肝功能評價指標均無異常。除腎功能中度損害外，患者為高齡，組織器官呈生理性退行性改變，藥物基礎代謝和排泄能力均降低，體內藥物更易于蓄積。高齡患者采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，更易發(fā)生出血不良反應[4]。因此，腎功能中度損害、高齡是本例患者出現消化道出血的影響因素。

依據頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥品說明書，治療嚴重感染或難治性感染時，每日劑量可增至12 g（頭孢哌酮8 g，舒巴坦4 g）；肌酐清除率為15 ～30 mL/min 時，舒巴坦每日最高劑量為2 g，每12 小時注射1 次。本例患者使用該藥每日6 g，每12 小時1 次，藥品用法、用量合理。研究[3]顯示，使用劑量過大（9 g/d）、療程較長（＞5 d）是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)生凝血功能障礙的高危因素。本例患者頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用量不高，但療程較長。老年患者藥物排泄能力低，且腎功能中度損害，藥物體內半衰期延長，更易于導致藥物在體內蓄積，為誘發(fā)消化道出血的高危因素。

患者在應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉期間，血清白蛋白均低于正常范圍，在34.9 ～37.9 g/L。依據藥品說明書，頭孢哌酮和舒巴坦蛋白結合率分別為70%～90%和38%，頭孢哌酮蛋白結合率高，血清白蛋白降低時會導致游離藥物濃度相對升高，且低白蛋白血癥是誘發(fā)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉凝血障礙的高危因素[5]。

患者聯用氟比洛芬酯和低分子量肝素鈉，后者有抗Xa 活性，不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結合，故抗栓過程中出血可能性較小，多次重復給藥時，血小板減少發(fā)生率很低。本例患者僅按照常規(guī)劑量使用低分子量肝素鈉兩次，考慮其不是引發(fā)消化道出血的主要因素。氟比洛芬酯通過抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，給藥24 小時后約50%隨尿液排出。氟比洛芬酯為脂微球制劑，具有靶向性，且靜脈滴注不經消化道，發(fā)生消化道出血罕見[6]。其藥品說明書也載明，老人特別是腎功能異常者胃腸道出血的頻率增加。氟比洛芬酯引發(fā)消化道出血的機制主要包括對消化道黏膜的直接損傷和抑制胃腸道環(huán)氧化酶-1 的活性，抑制胃黏液分泌，胃酸分泌增多，使消化道黏膜屏障功能破壞[7]。雖然氟比洛芬酯與低分子量肝素鈉致消化道出血發(fā)生率低，但患者應用氟比洛芬酯療程長（7 天）、高齡、腎功能中度損害，導致藥物清除半衰期延長，且聯用多種可致消化道出血的藥物，會提高不良反應發(fā)生率和加重發(fā)生程度。

2.3 不良反應處理措施及預后 患者應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第6 日先后出現消化道出血。研究[8]表明，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉多在使用3 ～8 天誘發(fā)凝血功能異常。本例患者不良反應發(fā)生時間與上述報道相吻合。因此，應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過程中，盡量縮短給藥療程，關注凝血功能，特別是使用3 ～8 天時。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導致凝血功能障礙可表現為皮下瘀斑、血尿和消化道出血等[9]，臨床藥師應全方位加強監(jiān)護。本例患者停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，補充維生素K 后消化道出血癥狀緩解。鑒于此，應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時，可考慮使用維生素K1 預防凝血障礙。但預防性使用維生素K1 尚存在爭議，有學者[10]對重癥監(jiān)護室患者的研究顯示，預防使用維生素K1 注射液10 mg 肌內注射或靜脈注射，可顯著降低凝血功能紊亂發(fā)生率，而延遲3 天予維生素K1 與初始即干預無顯著性差異，故推薦延遲補充維生素K1，但因樣本量較小，還需謹慎解讀。

本例患者停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，應用注射用頭孢米諾鈉繼續(xù)抗感染治療，療程7 日，消化道未再出血。頭孢米諾鈉為頭霉素類抗菌藥物，能覆蓋可能致病菌，也可致出血，但不良反應發(fā)生率較低。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相比其他頭孢菌素類，引發(fā)出血不良反應概率更高[11]。因此，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致消化道出血后，可更換其他抗菌藥物抗感染治療。