王永利 蔡學(xué)穎 宋鴿 劉夢(mèng)想 于海玲 賈東梅

隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，兒童癌癥幸存者（Childhood Cancer Survivors，CCS）5年生存率達(dá)到85%[1-2]，CCS數(shù)量逐步增加。但在長(zhǎng)期生存中，其并發(fā)相關(guān)后遺癥一直是威脅患兒生存質(zhì)量的主要問題[3]，其中，繼發(fā)心臟疾病已經(jīng)成為其死亡的最重要原因之一[4]。研究顯示，CCS并發(fā)心臟后遺癥可能與其使用化療藥物、胸部放療以及靶向或免疫治療等癌癥治療導(dǎo)致的直接心臟毒性因素有關(guān)[5-6]，也與其間接治療引起的內(nèi)分泌和代謝功能變化有關(guān)[7-8]。CCS繼發(fā)心臟病的類型主要包括心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病、心律失常以及心包疾病，其中心力衰竭是CCS中最常見的心臟遲發(fā)效應(yīng)之一[9]。目前，國外諸多研究者開始重視CCS繼發(fā)心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，并進(jìn)行了一系列研究，來深入探討CCS癌癥治療時(shí)的心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、預(yù)防和監(jiān)測(cè)[10]。因此，本研究對(duì)國內(nèi)外CCS繼發(fā)心臟病危險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在幫助我國臨床醫(yī)護(hù)人員構(gòu)建CCS心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并為患兒長(zhǎng)期照護(hù)提供有效的干預(yù)方案和精準(zhǔn)化的護(hù)理措施，從而提高其生存質(zhì)量。

1 CCS繼發(fā)心臟病的危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀

1.1 疾病治療相關(guān)因素

藥物因素、胸部放射暴露頻次和劑量等是CCS繼發(fā)心臟病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。研究顯示，使用蒽環(huán)類藥物累積劑量超過250 mg/m2[4]、高劑量的米托蒽醌和環(huán)磷酰胺[11]以及低到中等劑量的胸部放射[12]等會(huì)顯著增加CCS繼發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。其中，米托蒽醌與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)存在非線性的劑量反應(yīng)關(guān)系，與蒽環(huán)類藥物的影響機(jī)制不同，其心臟毒性約為阿霉素的10倍[13-14]。Armstrong等[15]在對(duì)10 724名CCS隨訪中發(fā)現(xiàn)，45歲前CCS的冠狀動(dòng)脈疾病累積發(fā)病率達(dá)到5.3%。胸部放射暴露頻次和劑量的減少可降低冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6，16]，胸部放療劑量也是引發(fā)心臟瓣膜疾病最重要的危險(xiǎn)因素[17]。同時(shí)癌癥患兒的常用抗癌藥物，如順鉑、環(huán)磷酰胺和酪氨酸激酶抑制劑也可能與室上性和室性心律失常發(fā)生有密切關(guān)系[18-19]。

1.2 傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素

主要包括高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病等代謝綜合征以及先天性心臟病等[20]。其中，高血壓是CCS繼發(fā)心臟病最常見的心血管危險(xiǎn)因素，與所有心臟事件的發(fā)生和死亡率相關(guān)性最強(qiáng)[15]。同時(shí)有研究顯示，一些CCS由于癌癥治療而增加了罹患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，而代謝綜合征、先天性心臟病和心血管疾病家族史的存在與心臟代謝危險(xiǎn)因素呈相關(guān)趨勢(shì)，增加了CCS繼發(fā)心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[6，21-22]。

1.3 其他因素

CCS的診斷年齡、化療藥物的輸注時(shí)間、健康的生活方式都是影響CCS繼發(fā)心臟病的重要因素。CCS診斷年齡較小者，可能繼發(fā)心力衰竭、心臟瓣膜疾病的發(fā)病率較高[23]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，蒽環(huán)類藥物輸注時(shí)間≥6小時(shí)可能降低臨床心力衰竭和亞臨床心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)[24]。同時(shí)一項(xiàng)針對(duì)蒽環(huán)類藥物治療兒童癌癥的臨床實(shí)踐指南建議[25]，盡管無法制定出精確和最佳延長(zhǎng)輸液時(shí)間，但強(qiáng)烈建議蒽環(huán)類藥物輸液時(shí)間至少＞1小時(shí)。健康的生活方式包括戒煙、適量飲酒、健康的飲食和足量的身體運(yùn)動(dòng)，可以通過降低代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，直接或間接地降低CCS心血管疾病的嚴(yán)重程度[20]。同時(shí)多項(xiàng)研究證實(shí)，加強(qiáng)身體活動(dòng)可明顯改善CCS心肺功能、肌力和身體質(zhì)量指數(shù)，是降低CCS繼發(fā)心臟病的保護(hù)因素[26-27]。

2 CCS繼發(fā)心臟疾病的預(yù)測(cè)模型

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，臨床預(yù)測(cè)模型在醫(yī)療臨床決策、患者結(jié)局預(yù)測(cè)、成本效益量化方面的應(yīng)用越來越廣泛。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是利用數(shù)據(jù)挖掘原理，對(duì)未來某一事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化預(yù)測(cè)的數(shù)學(xué)模型[28-29]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可在CCS癌癥治療后早期分析因藥物導(dǎo)致心臟毒性不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其后續(xù)治療和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)方案的制定起著重要指導(dǎo)作用。目前，國外學(xué)者已開發(fā)了用于心力衰竭、缺血性心臟病、心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)分以及傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和個(gè)體CCS心血管事件的預(yù)測(cè)模型，也有學(xué)者應(yīng)用人工智能輔助預(yù)測(cè)CCS繼發(fā)性心肌病。

2.1 CCS心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

2015年，Chow團(tuán)隊(duì)[23]為預(yù)測(cè)CCS在癌癥診斷5年后到40歲時(shí)的個(gè)體心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，使用泊松回歸分析構(gòu)建了基于13 060例（最終有285例心力衰竭患兒）大樣本數(shù)據(jù)的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該研究以需要心臟藥物治療或心臟移植等心臟原因?qū)е碌乃劳鲎鳛榻Y(jié)局指標(biāo)，最后確定了4個(gè)預(yù)測(cè)因子：性別（女性，1分）；確診時(shí)年齡（＜5歲為2分，5～14歲為1分）；蒽環(huán)類藥物劑量（＜100 mg/m2為1分，100～249 mg/m2為3分，≥250 mg/m2為4分）；胸部放療劑量（5～14 GY為1分，15～34 GY為3分，≥35 GY為4分）。評(píng)分結(jié)果：≥5分為高風(fēng)險(xiǎn)組；3～4分為中風(fēng)險(xiǎn)組；＜3分則為低風(fēng)險(xiǎn)組，模型的AUC為0.74，C-統(tǒng)計(jì)量為0.76，隨后，在荷蘭兒童醫(yī)院3 421例CCS（最終有93例心力衰竭患兒）中進(jìn)行該模型的外部驗(yàn)證，驗(yàn)證的AUC為0.74，C-統(tǒng)計(jì)量為0.78，該模型擬合度較好，具備一定的預(yù)測(cè)能力。低風(fēng)險(xiǎn)組40歲時(shí)心力衰竭的累積發(fā)生率為0.5%（95%CI：0.2%～0.8%），而高風(fēng)險(xiǎn)組為11.7%（95%CI：8.8%～14.5%)。該模型對(duì)CCS的心力衰竭結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)，篩選出4個(gè)預(yù)測(cè)因子，開啟了CCS不良心臟結(jié)局領(lǐng)域預(yù)測(cè)模型的研究，為篩查和預(yù)防CCS心力衰竭提供了量化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，可以作為測(cè)試降低CCS心力衰竭相關(guān)發(fā)病率干預(yù)措施效果的工具。但是該模型未對(duì)影響心室功能障礙相關(guān)的新型藥物如曲妥珠單抗、索拉非尼等進(jìn)行評(píng)估，也未報(bào)道其敏感性和特異性，因此其臨床有效性仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 CCS缺血性心臟病預(yù)測(cè)模型

2018年，Chow團(tuán)隊(duì)[30]使用與開發(fā)驗(yàn)證心力衰竭預(yù)測(cè)模型相同的方法，預(yù)測(cè)CCS癌癥診斷5年后到50歲時(shí)的缺血性心臟病情況，該團(tuán)隊(duì)在13 060例CCS中進(jìn)行建模，最終篩選出預(yù)測(cè)因素包括性別（男性為1分）和放療（頸部放療為1分，胸部放療劑量為5～14 GY為2分，15～34 GY為2分，≥35 GY為4分）。評(píng)分結(jié)果：≥5分為高風(fēng)險(xiǎn)組；3～4為中風(fēng)險(xiǎn)組；≤2則為低風(fēng)險(xiǎn)組，模型的AUC為0.70，C-統(tǒng)計(jì)量為0.70，具備一定的預(yù)測(cè)能力。外部驗(yàn)證顯示，C-統(tǒng)計(jì)量為0.66，特異性為66%，具有較高的精確度。該模型側(cè)重于缺血性心臟結(jié)局事件，并通過大型隊(duì)列研究回顧分析和泊松回歸分析得出區(qū)別于CCS心力衰竭模型的預(yù)測(cè)因子，該模型為高?；颊叩暮Y查和干預(yù)策略提供了更有力的證據(jù)基礎(chǔ)，也在一定程度上降低了成本效益，但該模型的樣本來源為1970年—1986年美國和加拿大26家機(jī)構(gòu)確診的兒童癌癥患者，因此該模型在其他人種中的適用性和有效性，需要進(jìn)一步探討。

2.3 CCS心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

希臘學(xué)者Oikonomou等[31]為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存的CCS發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，利用國家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫中的28 811例CCS數(shù)據(jù)進(jìn)行建模和驗(yàn)證，以心血管疾病死亡（心臟原因、腦血管疾病、外周血管事件、高血壓伴或不伴心臟病以及其他動(dòng)脈、毛細(xì)血管疾病引起的任何死亡）作為結(jié)局指標(biāo)，以其中22 374例CCS的數(shù)據(jù)作為建模病例，6 437例CCS數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證，構(gòu)建出CCS心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。該評(píng)分最終納入的5個(gè)預(yù)測(cè)因素包括診斷年齡較大（10～14歲為1分；15～19歲為2分）；男性（1分）；非白種人（2分）；淋巴瘤病史（2分）和輻射史（1分）。總分介于0～8分之間，0～3分為低風(fēng)險(xiǎn)，4～5分為中風(fēng)險(xiǎn)，≥6分即為心血管疾病死亡高風(fēng)險(xiǎn)，C-統(tǒng)計(jì)量為0.75（95%CI：0.71～0.79），Harrell’s C指 數(shù)為0.73（95%CI：0.68～0.78），內(nèi)部驗(yàn)證后C-統(tǒng)計(jì)量為0.72（95%CI：0.68～0.78），Harrell’s C指數(shù)為0.73（95%CI：0.57～0.74），提示該評(píng)分具備良好的區(qū)分度和預(yù)測(cè)能力。該模型為用于預(yù)測(cè)長(zhǎng)期CCS的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)分層的臨床一線篩查工具，簡(jiǎn)單且易操作，可幫助醫(yī)護(hù)人員對(duì)CCS進(jìn)行早期心血管疾病篩查并及時(shí)制定相應(yīng)的預(yù)防措施。但該評(píng)分尚未進(jìn)行外部驗(yàn)證，且由于建模使用的數(shù)據(jù)庫不包括化療藥物、輻射的類型和劑量相關(guān)信息，因此該模型在臨床的普適性和外部有效性需要進(jìn)一步評(píng)估。

2.4 傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素和個(gè)體CCS心血管事件的預(yù)測(cè)模型

2020年Chen團(tuán)隊(duì)[32]為評(píng)估傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素在預(yù)測(cè)CCS心力衰竭和缺血性心臟病中的作用，利用在美國和加拿大的27家醫(yī)院接受癌癥治療，并在診斷后至少存活5年的22 643例CCS隨訪至50歲的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型構(gòu)建，其中隨機(jī)抽取一半數(shù)據(jù)用于建模，另一半用于驗(yàn)證。該研究把年齡、性別、癌癥治療、高血壓、血脂異常和糖尿病等作為預(yù)測(cè)因素，并針對(duì)CCS在20歲、25歲、30歲、35歲時(shí)出現(xiàn)心力衰竭、缺血性心臟病的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)建模，最終得到8個(gè)模型。以CCS在20歲的心力衰竭模型為例，女性（1分）；年齡（＜5歲為1分，5～9歲為1分）；蒽環(huán)類藥物劑量（100～249 mg/m2為3分，≥250 mg/m2為4分）；胸部放療劑量（5～14 GY為1分，15～34 GY為2分，≥35 GY為4分）；傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素（糖尿病為3分，血脂異常為2分，高血壓為3分）。最終模型AUC為0.76，C-統(tǒng)計(jì)量為0.79，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.77，C-統(tǒng)計(jì)量為0.78；CCS在25歲的心力衰竭模型AUC為0.73，C-統(tǒng)計(jì)量為0.75，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.67，C-統(tǒng)計(jì)量為0.71；CCS在30歲的心力衰竭模型AUC為0.67，C-統(tǒng)計(jì)量為0.69，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.69，C-統(tǒng)計(jì)量為0.75；CCS在35歲的心力衰竭模型AUC為0.70，C-統(tǒng)計(jì)量為0.74，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.67，C-統(tǒng)計(jì)量為0.69。CCS在20歲的缺血性心臟病模型AUC為0.73，C-統(tǒng)計(jì)量為0.72，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.70，C-統(tǒng)計(jì)量為0.69；CCS在25歲的缺血性心臟病模型AUC為0.73，C-統(tǒng)計(jì)量為0.74，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.72，C-統(tǒng)計(jì)量為0.74；CCS在30歲的缺血性心臟病模型AUC為0.72，C-統(tǒng)計(jì)量為0.74，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.72，C-統(tǒng)計(jì)量為0.74；CCS在35歲的缺血性心臟病模型AUC為0.75，C-統(tǒng)計(jì)量為0.78，驗(yàn)證時(shí)AUC為0.71，C-統(tǒng)計(jì)量為0.73。這8個(gè)模型的AUC和C統(tǒng)計(jì)量均＞0.67，提示模型具有很好的辨別力和預(yù)測(cè)力，但研究未報(bào)告模型的特異度和敏感度。該研究在考慮癌癥治療與傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上進(jìn)行建模，肯定了傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)測(cè)CCS心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要性，提高了醫(yī)護(hù)人員和CCS在控制共病方面的關(guān)注度，同時(shí)研究者為了便于其他學(xué)者使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，創(chuàng)建了一個(gè)在線風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（可從ccss.stjude.org/cvcalc獲得），可為未來長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)CCS心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和制定精準(zhǔn)化干預(yù)措施奠定基礎(chǔ)，也為我國制定本土化的CCS心臟病預(yù)測(cè)模型提供新思路。

2.5 人工智能輔助預(yù)測(cè)CCS遲發(fā)性心肌病模型

Gunturkun等[33]為可以早期識(shí)別患有癌癥治療相關(guān)心肌病的高危CCS，采用人工智能手段并依據(jù)兒童腫瘤學(xué)組指南推薦的心電圖來預(yù)測(cè)心肌病。該研究把12導(dǎo)聯(lián)心電圖與7種人工智能的信號(hào)處理相結(jié)合，以出現(xiàn)心肌病作為結(jié)局事件，對(duì)1 217例隊(duì)列研究中的CCS進(jìn)行前瞻性跟蹤。在隨訪期間，對(duì)CCS進(jìn)行臨床特征和超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)評(píng)估，使用遺傳算法進(jìn)行特征選擇，應(yīng)用極端梯度來增強(qiáng)心肌病的預(yù)測(cè)。最終在僅基于心電圖特征的預(yù)測(cè)模型中，AUC為0.87（95%CI：0.83～0.90），而基于臨床特征模型的AUC為0.69（95%CI：0.64～0.74）；在心電圖和臨床特征相結(jié)合的模型中，AUC為0.89（95%CI：0.86～0.91），敏感性為78%，特異性為81%。該研究基于心電圖數(shù)據(jù)，利用人工智能手段進(jìn)行建模，可作為預(yù)防篩查CCS健康結(jié)局的低成本工具。未來可為CCS佩戴具有心電圖功能的電子設(shè)備，遠(yuǎn)程對(duì)CCS進(jìn)行心肌病風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和篩查，同時(shí)未來研究也可探討是否增加或運(yùn)用超聲心動(dòng)圖的深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)心肌病。該模型也存在一定的局限性，如僅在美國進(jìn)行測(cè)量驗(yàn)證，未在其他地區(qū)進(jìn)行外部驗(yàn)證，是否可以推廣到其他國家有待考量。

3 小結(jié)

綜上，雖然國外諸多學(xué)者針對(duì)CCS不同類型的繼發(fā)心臟病危險(xiǎn)因素構(gòu)建研發(fā)了一系列預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)模型，但其構(gòu)建和驗(yàn)證模型的數(shù)據(jù)多來源于其他國家的大型隊(duì)列研究，納入的危險(xiǎn)因素不夠全面，且模型的外部驗(yàn)證相關(guān)研究也較少，研究方法單一，因此是否適用于我國有待探討。目前尚未發(fā)現(xiàn)我國關(guān)于CCS繼發(fā)心臟病預(yù)測(cè)模型的報(bào)道，其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素也尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。故今后我國可以選擇合適的CCS繼發(fā)心臟病預(yù)測(cè)模型進(jìn)行多中心、大樣本的臨床外部驗(yàn)證，也可借鑒國外相關(guān)模型，全面考慮相關(guān)危險(xiǎn)因素，進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，利用智能化手段構(gòu)建各種適合我國文化醫(yī)療背景下、專業(yè)化的CCS繼發(fā)心臟病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為我國醫(yī)護(hù)人員提供有效、方便的預(yù)測(cè)工具。同時(shí)醫(yī)護(hù)人員可通過早期篩選識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)人群，并對(duì)其在長(zhǎng)期隨訪照護(hù)中，提供可預(yù)見性的健康宣教和針對(duì)性的護(hù)理措施，改善其繼發(fā)心臟病的結(jié)局，提高其生存質(zhì)量，也可為CCS提供全程化、個(gè)性化、精準(zhǔn)化的終身?？普兆o(hù)方案提供一定的理論支持。