江艷秋, 王麗滿, 余 鵬, 余惠珍

1 病例介紹

患者,女,75歲,2020年6月因“咳嗽伴咳痰、氣喘12 d”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,無咯血,無發(fā)熱、畏冷、盜汗,無胸悶、胸痛。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)9.67×109/L,中性核分葉68.1%,C反應(yīng)蛋白21.8 mg/L,血沉30 mm/h,胸部CT提示右肺下葉占位性病灶并周圍阻塞性炎癥可能。綜合診斷為“肺部感染”,先后予阿奇霉素、莫西沙星治療10 d后癥狀無改善。于2020年6月30日以“肺部感染、右肺占位性質(zhì)待查”收治入福建省立金山醫(yī)院。既往高血壓15年,否認(rèn)結(jié)核病史、吸煙史。家族史:父親因食管癌死亡,母親因骨癌死亡,1兄因食管癌死亡,1妹因肝癌死亡。入院后查體:生命征平穩(wěn),皮膚無蒼白、黃染,全身無出血點(diǎn)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。右下肺叩診濁音,右下肺呼吸音低、粗,右下肺可聞及濕啰音。心臟、腹部等查體未見特殊。入院后行血常規(guī)、生化全套、心電圖檢查均未見明顯異常,心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)65%。痰培養(yǎng)未檢出致病菌,結(jié)核斑點(diǎn)試驗、隱球菌莢膜抗原陰性。痰涂片檢出中量革蘭陰性球菌、革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌及酵母樣真菌,未檢出抗酸桿菌。血清腫瘤標(biāo)志物提示CA125、CYFRA21-1升高,CEA、CA199在正常范圍。2020年7月3日完善胸部CT提示:右下肺呈大片實(shí)性密度影,右肺門下方不規(guī)則腫塊8.5 cm×7.5 cm×9.1 cm;右肺門區(qū)及縱隔內(nèi)數(shù)個增大淋巴結(jié),約1.47 cm×1.23 cm;雙側(cè)胸膜增厚,雙側(cè)胸腔少量積液。CT結(jié)果考慮右中央型肺癌及肺部感染。于2020年7月4日行右側(cè)胸腔置管引流術(shù)。胸腔積液常規(guī)及生化提示滲出液,培養(yǎng)及涂片未檢出結(jié)核分枝桿菌、真菌及細(xì)菌。胸腔積液腫瘤標(biāo)志物檢測提示CA125升高,為1 978 U/ml(正常0～35 U/ml),CEA、CA199、甲胎蛋白數(shù)值均在正常范圍。胸腔積液送檢3次未檢出腫瘤細(xì)胞及異型細(xì)胞。2020年7月15日PET-CT提示右肺下葉大片密實(shí)影伴代謝增高,平面最大約6.4 cm×8.3 cm(SUVmax約15.1);右側(cè)胸膜增厚,代謝增高(SUVmax約11.1),伴右側(cè)胸腔積液;右肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)影,平面最大約1.2 cm×1.7 cm(SUVmax約8.0)。綜合PET-CT征象考慮惡性疾病可能性較大。入院先后予莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染,咳嗽、氣喘較前改善。為明確診斷,于2020年7月8日行纖維支氣管鏡檢查,鏡下可見右中間支氣管和中下葉黏膜浸潤樣改變,行病理活檢及免疫組化,結(jié)果提示:CD20(彌漫+),CD3(T淋巴細(xì)胞少許+),TTF-1(-),CK7(-),Villin(-),MUM-1(-),Bcl-6(+),Bcl-2(+),C-myc(-),CD30(少許+),p53(野生型表達(dá)),Cyclin D1(-),CD5(T淋巴細(xì)胞部分+),Ki-67(60%)。原位雜交染色EBER(-)。結(jié)合病理及免疫組化結(jié)果考慮為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,生發(fā)中心細(xì)胞來源”。為明確分期及后續(xù)治療,于2020年7月28日轉(zhuǎn)入血液科并行骨髓穿刺+骨髓活檢術(shù),結(jié)果提示大致正常骨髓象,B淋巴細(xì)胞未見克隆性異常。患者無發(fā)熱、盜汗、消瘦表現(xiàn),故癥狀分期為A。其年齡>60歲,一般健康狀態(tài)評分2分,因累及右肺、縱隔淋巴結(jié)、胸膜,淋巴瘤分期為Ⅱ期,乳酸脫氫酶正常,淋巴瘤國際預(yù)后評分為3分,提示中危淋巴瘤。于2020年7月31日開始予R-CDOP(利妥昔單抗600 mg Day 0+脂質(zhì)體多柔比星40 mg Day 1+環(huán)磷酰胺1 000 mg Day 1+長春新堿2 mg Day 1+地塞米松7.5 mg Day 1～Day 5)進(jìn)行化療?；熯^程順利,無惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)。出院后規(guī)律返院化療。共行R-CDOP化療6個周期,末次化療時間為2021年3月22日?；熎陂g定期復(fù)查胸部CT及PET-CT。治療第4個周期后2020年12月22日復(fù)查PET-CT結(jié)果示:右肺下葉條片狀密實(shí)影,平面最大3.2 cm×1.5 cm(SUV值2.4～2.6),右肺門、縱隔內(nèi)與2020年7月15日PET-CT結(jié)果對比,病灶明顯變小,代謝減低。結(jié)合臨床表現(xiàn)及PET-CT復(fù)查后評估療效為完全緩解。完成6個周期化療后復(fù)查胸部CT提示:右肺下葉密實(shí)影及右肺門、縱隔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)影較2021年6月24日CT結(jié)果范圍變小。化療結(jié)束后定期復(fù)查胸部CT。于2021年4月15日及2021年10月27日因咯血分別再次入院,入院后完善胸部CT提示病灶較前吸收,無明顯增大,故排除腫瘤復(fù)發(fā)引起咯血可能。對比2021年3月3日CT結(jié)果后考慮腫瘤縮小牽拉支氣管,引起支氣管擴(kuò)張所致咯血可能。2021年11月18日復(fù)查胸部CT結(jié)果示右下肺葉密實(shí)影(1.3 cm×2.4 cm),右肺門、縱隔結(jié)節(jié)較前縮小(0.6 cm×1.0 cm),患者化療結(jié)束后8個月內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)征象?；颊呤状蜳ET-CT檢查所見、化療前后胸部CT檢查所見和纖維支氣管鏡下黏膜組織病理活檢所見,見圖1～3。

?右肺下葉大片密實(shí)影伴代謝增高(箭頭所示);?右側(cè)胸膜增厚,伴右側(cè)胸腔積液,縱隔內(nèi)多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)影(箭頭所示);?右肺門高代謝結(jié)節(jié)影(箭頭所示)

?～?患者化療前胸部CT結(jié)果,可見右下肺大片實(shí)性密度影,右肺門下方腫塊(8.5 cm×7.5 cm×9.1 cm),雙側(cè)胸膜增厚(箭頭所示);?～?完成6個周期化療后復(fù)查胸部CT結(jié)果,可見右肺下葉密實(shí)影及結(jié)節(jié)影較化療前明顯變小(箭頭所示);?～?化療結(jié)束后8個月復(fù)查胸部CT可見右下肺葉密實(shí)影(1.3 cm×2.4 cm)較前縮小(箭頭所示)

?右中間支氣管活檢組織(HE×13);?右下葉黏膜活檢組織

2 討論

2.1本例患者以咳嗽伴咳痰、氣喘為主要表現(xiàn),入院后完善實(shí)驗室檢查,并排除肺結(jié)核和肺隱球菌病。行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺門下方腫塊,考慮為中央型肺癌。PET-CT示肺下葉大片密實(shí)影及代謝增高,右肺門、縱隔內(nèi)多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)影,雙側(cè)胸膜代謝增高,考慮為惡性病變。最終經(jīng)支氣管鏡下組織活檢及免疫組化、骨髓穿刺及活檢確診為原發(fā)性肺彌漫大B淋巴細(xì)胞瘤,并排除胸腔外侵犯及轉(zhuǎn)移。確診后規(guī)律予R-CDOP方案6個療程化療?；熀蟛∏楹棉D(zhuǎn),定期復(fù)查胸部CT及PET-CT,于第4次化療后復(fù)查PET-CT提示病灶較前縮小且代謝減低,評估療效為完全緩解。末次化療后對比首次確診時胸部CT可發(fā)現(xiàn)病灶明顯縮小。化療結(jié)束后8個月內(nèi)定期復(fù)查胸部CT,未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。

2.2原發(fā)性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)的發(fā)生率低[1],在所有原發(fā)性肺部惡性腫瘤中低于0.5%,在非霍奇金淋巴瘤中低于1%。其最常見的組織學(xué)類型為黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤[1],占PPL的70%～80%,其次為肺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,占10%[2-3]。其他罕見的類型包括淋巴瘤樣肉芽腫,原發(fā)性肺霍奇金淋巴瘤等。PPL較少見,被定義為在診斷時或隨后3個月無肺外疾病證據(jù)的肺實(shí)質(zhì)或支氣管內(nèi)克隆性淋巴增殖性疾病。雖然傳統(tǒng)上PPL的定義排除了肺其他部位淋巴瘤的存在,但也有學(xué)者在分期時允許肺實(shí)質(zhì)以外的疾病存在[4]。PPL主要發(fā)生在50～70歲人群,中位年齡為60歲[1]。PPL無癥狀或以非特異性的呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)[1,5],如咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血等。部分患者可無任何臨床表現(xiàn),僅在CT檢查時發(fā)現(xiàn)異常。曾有報道PPL可表現(xiàn)為難治性肺炎[6]。本例患者為75歲老年女性,以咳嗽伴咳痰、氣喘為首發(fā)臨床表現(xiàn)就診,其臨床表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)癥狀和體征中不具有特異性。

2.3PPL的影像學(xué)表現(xiàn)較多,以單發(fā)或多灶性結(jié)節(jié)/腫塊及實(shí)變最常見。尤其在肺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中,單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)或腫塊可見于50%的病例中[4]。更為少見的肺淋巴瘤在胸部CT掃描下表現(xiàn)為毛玻璃影或胸腔積液[3,5]。這些表現(xiàn)需要與肺炎、肺部腫瘤、肺真菌病等疾病相鑒別[1,3]。本例患者診斷為原發(fā)性肺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,其胸部CT結(jié)果表現(xiàn)為右下肺密實(shí)影及右下肺門腫塊,需要與原發(fā)性肺癌、肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)核等臨床常見疾病相鑒別。PET-CT在診斷及分期中也起到重要作用[7]。PPL病灶攝取脫氧葡萄糖,病變部位表現(xiàn)為高代謝。對于首診且懷疑PPL的患者,需要完善PET-CT進(jìn)行初步評估。PPL的影像學(xué)缺少特異性,但仍存在一些提示[1]:(1)空氣支氣管造影下肺腫塊邊緣有模糊陰影;(2)肺腫塊陰影長時間穩(wěn)定存在;(3)沒有臨床和實(shí)驗室表現(xiàn)的類肺炎改變。本例患者完善PET-CT后可見病灶攝取脫氧葡萄糖增加且高代謝灶均局限于胸腔內(nèi),未發(fā)現(xiàn)胸腔外的侵犯及轉(zhuǎn)移,為后續(xù)疾病分期及治療方案的選擇提供依據(jù)。PPL的確診主要依靠組織病理學(xué)活檢[1,5]。本例患者首先予胸部CT發(fā)現(xiàn)右下肺實(shí)變及右下肺門腫塊,該影像不具有特異性?；颊吆粑到y(tǒng)癥狀明顯且為老年女性,無吸煙史,首先考慮為右肺中央型肺癌。但最終通過支氣管鏡下病理組織活檢及免疫組化確診為原發(fā)性肺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

2.4PPL也需與繼發(fā)性肺淋巴瘤相鑒別,即全身性淋巴瘤累及肺組織、胸膜、縱隔等。一些系統(tǒng)性B細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外患病率高[8],如EB病毒陽性的彌漫大B淋巴瘤、移植后淋巴組織增生性疾病和其他醫(yī)源性免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤,這些疾病可能會侵犯胸腔內(nèi)組織而影響PPL的診斷。PPL首發(fā)表現(xiàn)及影像學(xué)不具有特異性,因此早期診斷有一定難度,易造成誤診。目前PPL診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]如下:(1)支持PPL的病理學(xué)結(jié)果;(2)局限于胸腔的病灶;(3)在診斷3個月內(nèi)無胸腔外淋巴瘤受累的證據(jù)。本例患者肺組織活檢及免疫組化提示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,具有支持PPL的病理學(xué)結(jié)果;通過影像學(xué)可見病灶累及右肺、縱隔淋巴結(jié)、胸膜,PET-CT顯示病灶局限于胸腔內(nèi)并在確診5個月后復(fù)查PET-CT提示無胸腔外受累證據(jù),因此符合上述PPL診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在本病例中,影像檢查為右下肺門腫塊,仍需要與原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生相鑒別。其鑒別主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理結(jié)果及免疫學(xué)組化結(jié)果。原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤被認(rèn)為起源于胸腺髓質(zhì)B細(xì)胞,多見于年輕女性,中位年齡為35歲。主要表現(xiàn)為前縱隔的巨大腫瘤,進(jìn)展迅速,容易引起局部壓迫癥狀,如早期呼吸困難、咳嗽、上腔靜脈綜合征等。早期臨床表現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)使70%～80%患者在初次確診時處于Ⅰ、Ⅱ期[10]。在原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的免疫組化結(jié)果中,本病也表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原,如CD19、CD20、CD22、CD79a等,絕大多數(shù)病例也可見CD30染色。但約70%病例中可見MAL蛋白陽性,而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中MAL蛋白表達(dá)<10%[10]。其次CD23也可用于鑒別兩種病。原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤中CD23為陽性,而在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中為CD23陰性[10]。

2.5PPL的治療方法應(yīng)根據(jù)組織學(xué)、分期、表現(xiàn)等生物學(xué)特征進(jìn)行選擇[11],主要以化療為主。原發(fā)性肺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤推薦R-CHOP治療方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)[2,12-13]。有研究表明,在侵襲性非霍奇金淋巴瘤中長時間使用利妥昔單抗可提高療效,并對老年患者來說,在6個周期的CHOP聯(lián)合延長利妥昔單抗的暴露時間后可獲得更高的生存率[14]。因此,推薦的利妥昔單抗應(yīng)用不少于6次[15]。影響PPL的預(yù)后和生存的最佳指標(biāo)尚不清楚,但有研究表明淋巴瘤B組癥狀(發(fā)熱、盜汗、消瘦)及乳酸脫氫酶水平升高預(yù)示5年生存率較低[14]。本例患者無發(fā)熱、盜汗、消瘦,故癥狀分期為A。其年齡>60歲,體力狀態(tài)評分2分,因累及右肺、縱隔淋巴結(jié)、胸膜,淋巴瘤分期為Ⅱ期,乳酸脫氫酶水平正常,淋巴瘤國際預(yù)后評分為3分,提示中危淋巴瘤。確診后給予6個周期的R-CDOP方案規(guī)律化療,化療過程無明顯不適,期間定期復(fù)查胸部CT及PET-CT。在完成第4個周期化療方案后復(fù)查PET-CT提示病灶代謝減低,范圍較前縮小,療效評估為完全緩解。說明R-CDOP方案對本例患者有效。

綜上所述,PPL發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)及影像學(xué)不具有特異性,容易誤診。因此,臨床醫(yī)師對首發(fā)臨床表現(xiàn)為非特異性呼吸系統(tǒng)癥狀,且影像學(xué)為肺部腫物時,應(yīng)該考慮PPL并進(jìn)行鑒別診斷。