高 航, 殷 俊, 李燕舞

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因,其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總病例數(shù)的80%～85%,且出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的概率較高,大部分患者在治療后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展,二線及以上化療方案有效率低,患者預(yù)后相對(duì)較差[1]。大量臨床研究證實(shí),腺癌等非小細(xì)胞肺癌對(duì)化療敏感性較高,在過(guò)去的幾十年中,出現(xiàn)了許多針對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療的新策略,主要包括靶向治療和抗血管生成治療[2]。靶向抑制程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)通路的免疫檢查點(diǎn)在早期臨床研究中顯現(xiàn)出積極的效果,但其目前在臨床上應(yīng)用還存在較大的局限[3]。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型單克隆抗體,可靶向抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)相關(guān)信號(hào)通路,從而達(dá)到抗腫瘤血管新生的目的[4]。鑒此,本研究采用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者,分析其臨床療效以及對(duì)患者血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)表達(dá)水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年2月至2022年2月我院收治的110例Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料,根據(jù)治療方法不同將其分為聯(lián)合治療組(接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療)和抗PD-1治療組(接受PD-1抑制劑治療),每組55例,兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)》[5]中關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理學(xué)、免疫組織化學(xué)、影像學(xué)檢查確診為不可切除的肺腺癌、肺鱗癌,TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期。(2)表皮生長(zhǎng)因子受體、間變性淋巴瘤激酶基因檢測(cè)均為陰性;或檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性,已經(jīng)接受過(guò)相關(guān)靶向藥物治療后發(fā)生耐藥,且至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或無(wú)法耐受治療。(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月。(4)至少包含1個(gè)可測(cè)量的病灶。(5)患者及家屬知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他類型惡性腫瘤;(2)合并自身免疫性疾病;(3)合并嚴(yán)重肝腎功能不全;(4)對(duì)本研究所使用藥物不耐受,或同時(shí)聯(lián)用其他抗腫瘤藥物。

1.3治療方法

1.3.1 抗PD-1治療組 根據(jù)《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)》[5]和臨床實(shí)踐要求選擇免疫治療藥物。其中22例患者采用帕博利珠單抗(MSD Ireland,國(guó)藥準(zhǔn)字JS20180031)治療,15例患者采用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027)治療,18例患者采用信迪利單抗(蘇州信達(dá)生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016)治療。每個(gè)治療周期第1天靜脈滴注溶解于200 ml 0.9%氯化鈉注射液中的上述藥物200 mg。

1.3.2 聯(lián)合治療組 采用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療,其中24例患者采用帕博利珠單抗,16例患者采用卡瑞利珠單抗,15例患者采用信迪利單抗治療。在抗PD-1治療的基礎(chǔ)上口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán),國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004),初始劑量12 mg/d,1次/d,若患者不耐受可調(diào)整為8～10 mg/d。兩組均以21 d為一個(gè)治療周期,每個(gè)治療周期后停藥7 d,共治療3個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo) (1)血清VEGF、MMP-2水平:于治療前、治療后1周、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月采集患者空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測(cè)血清VEGF、MMP-2水平,試劑盒購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司。(2)臨床療效:在完成3個(gè)治療周期后參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行臨床療效評(píng)估[6]。完全緩解(complete remission,CR):病灶完全消失且4周內(nèi)無(wú)新病灶出現(xiàn)。部分緩解(partial remission,PR):病灶縮小≥30%,且維持4周。病情進(jìn)展(progression of disease,PD):病灶增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。病情穩(wěn)定(stable condition,SD):腫瘤病灶最大徑有一定減少或增加,處于PR與PD的標(biāo)準(zhǔn)之間,未達(dá)到CR或PR標(biāo)準(zhǔn)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況:記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括胃腸道反應(yīng)、肝毒性、腎功能不全、脫發(fā)、甲狀腺功能亢進(jìn)/減退、肺炎等。

2 結(jié)果

2.1兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清VEGF水平比較 兩組治療前血清VEGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在接受治療后,兩組血清VEGF水平均呈下降趨勢(shì)(P<0.05),且在治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月,聯(lián)合治療組水平均較抗PD-1治療組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清VEGF水平比較

2.2兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-2水平比較 兩組治療前血清MMP-2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在接受治療后,兩組血清MMP-2水平均呈下降趨勢(shì)(P<0.05),且在治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月,聯(lián)合治療組水平均較抗PD-1治療組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-2水平比較

2.3兩組臨床療效比較 聯(lián)合治療組CR 0例,PR 25例,SD 25例,PD 5例;抗PD-1治療組CR 0例,PR 13例,SD 29例,PD 13例。聯(lián)合治療組的ORR、DCR均顯著高于抗PD-1治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45.45% vs 23.64%,χ2=5.789,P=0.016;90.91% vs 76.36%,χ2=4.251,P=0.039)。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后明顯減輕或消失,未影響聯(lián)合治療方案正常實(shí)施。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

3.1癌癥的發(fā)生、發(fā)展涉及機(jī)體多種病理、生理機(jī)制,其中關(guān)鍵在于特異性和非特異性的免疫逃避[7]。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明,針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的抗腫瘤方案不僅可以通過(guò)細(xì)胞毒性作用介導(dǎo),而且免疫介導(dǎo)已經(jīng)成為更安全、有效且耐受的一線治療選擇[8],針對(duì)PD-1通路的免疫療法是目前晚期非小細(xì)胞肺癌最有效的治療策略之一[9]?？抡旅舻萚10]的研究探討了PD-1抑制劑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性,采用PD-1抑制劑艾瑞卡聯(lián)合培美曲塞、卡鉑化療的方案,治療總有效率達(dá)95.24%,患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞等免疫指標(biāo)均顯著改善,且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。李亞男等[11]的研究比較了PD-1抑制劑與貝伐珠單抗針對(duì)PD-L1陰性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的療效,結(jié)果顯示,PD-1抑制劑組患者ORR、DCR均高于貝伐珠單抗組(69.57% vs 35.71%;100.00% vs 88.10%),但在單獨(dú)評(píng)估不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)后,認(rèn)為對(duì)于合并免疫治療禁忌證或發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的患者,貝伐珠單抗可作為代替方案。針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者,阻斷PD-1/PD-L1途徑的治療措施雖然帶來(lái)了一些積極結(jié)果,但總體而言只對(duì)于被診斷為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌并表現(xiàn)出PD-1/PD-L1表達(dá)>1%的患者,靶向抑制PD-1/PD-L1通路的治療方案才可帶來(lái)理想的收益,盲目使用PD-1/PD-L1抑制劑反而會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),給患者治療信心帶來(lái)負(fù)面影響[12]。

3.2安羅替尼是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制VEGF信號(hào)通路,抑制腫瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的形成,從而達(dá)到抗腫瘤的目的[13]。季棟梁[14]的研究比較了安羅替尼與第一代酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼的臨床治療效果與安全性,結(jié)果顯示,與目前臨床一線鉑類化療藥相比,安羅替尼可顯著提高患者的生存期,中位生存期為10.3個(gè)月,一年生存率為45.1%,效果不差于厄洛替尼,且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);此外,安羅替尼療效與患者年齡、性別、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變無(wú)顯著相關(guān)性,提示不同年齡、性別的患者都有可能在安羅替尼治療中獲益。程剛等[15]研究了安羅替尼聯(lián)合二線化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效,結(jié)果顯示安羅替尼聯(lián)合二線化療可以顯著提高患者的DCR(82.4% vs 57.65%),且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3本研究采用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的ORR、DCR均顯著高于抗PD-1治療組,提示安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效更顯著。此外,本研究中聯(lián)合治療組的胃腸道反應(yīng)、肝毒性、脫發(fā)、甲狀腺功能亢進(jìn)/減退發(fā)生率高于抗PD-1治療組,腎功能不全、肺炎的發(fā)生率低于抗PD-1治療組,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑并不會(huì)增加相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),有較好的安全性。有研究指出,腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移與新生血管密切相關(guān),因此在治療時(shí)阻斷腫瘤組織周?chē)艿男纬?是控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[16-17]。MMP-2是一種分解細(xì)胞外基質(zhì)組分的蛋白酶,可降解細(xì)胞外基質(zhì)和血管基底膜,促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移,不少研究均證實(shí)在多種類型的腫瘤組織中MMP-2呈高表達(dá),與患者不良預(yù)后相關(guān)[18]。VEGF是重要的促血管生成因子,在腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其水平在一定程度上反映腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),在晚期肺癌患者中往往呈高水平[19]。唐靜等[20]探討了MMP-2及VEGF與非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征的關(guān)系,結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌患者血清MMP-2、VEGF水平顯著高于健康人,并且與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期具有關(guān)聯(lián)性。因此,VEGF、MMP-2可作為評(píng)估藥物抗腫瘤效果的有效指標(biāo)。本研究分析了安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)VEGF、MMP-2表達(dá)水平的影響,結(jié)果顯示,在治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月,兩組血清VEGF、MMP-2水平均呈下降趨勢(shì),且聯(lián)合治療組水平較抗PD-1治療組更低,提示安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑可能通過(guò)降低VEGF、MMP-2表達(dá)水平抑制腫瘤侵襲,減少腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效顯著,能降低VEGF、MMP-2表達(dá)水平,且安全性較高。但本研究為單中心回顧性研究,納入病例較局限,后續(xù)將通過(guò)更大樣本量的前瞻性研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)果、結(jié)論作進(jìn)一步驗(yàn)證。