游志鑫, 劉愛民, 馮小偉, 趙改花, 郝美靜, 霍紅旗

肺癌的全球發(fā)病率和病死率均居所有癌癥的首位[1]。隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步,以及分子靶向治療等新療法的快速發(fā)展,肺癌患者的預(yù)后得到了顯著改善,但本病易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(尤其是肺腺癌)。有報(bào)道顯示,肺腺癌腦轉(zhuǎn)移率達(dá)35%以上[2],且有部分患者在發(fā)現(xiàn)肺部小結(jié)節(jié)時(shí)就已發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移[3]。肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后病情進(jìn)展迅速,患者自然平均生存期僅1～2個(gè)月[4]。個(gè)體化預(yù)測(cè)肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)以實(shí)施精準(zhǔn)治療已成為目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。正電子發(fā)射斷層成像/計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)是目前先進(jìn)的影像學(xué)檢查技術(shù),歐美發(fā)達(dá)國家已將PET/CT視為健康體檢及腫瘤診斷的最佳方法[5]。國內(nèi)也有研究表明,PET/CT代謝參數(shù)應(yīng)用于腫瘤代謝定量分析及評(píng)估治療反應(yīng)方面更具客觀性[6]。但PET/CT代謝參數(shù)與肺腺癌生物學(xué)特征的關(guān)聯(lián)性研究較少。鑒此,本研究旨在為臨床完善肺癌腦轉(zhuǎn)移早期預(yù)警方法提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 招募2020年2月至2022年4月我院收治的肺腺癌患者103例。其中男60例,女43例,年齡36.00～73.00(54.61±7.65)歲;有吸煙史者49例,飲酒史者48例?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)(Karnofsky Performance Status,KPS)評(píng)分50.00～84.00(67.03±6.41)分。病灶部位:左肺上葉14例,左肺下葉32例,右肺上葉24例,右肺中葉7例,右肺下葉26例。病灶最大徑1.20～7.60(4.34±1.36)cm。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):K202001-06),研究對(duì)象簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],細(xì)胞角蛋白7、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1、天冬氨酸蛋白酶A陽性;(2)初次確診,入組前未接受化療、免疫治療等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他腫瘤者;(2)有肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾病者;(3)其他病理類型肺癌者。

1.3PET/CT檢查方法 治療前應(yīng)用飛利浦Gemini TF64 PET/CT檢測(cè)儀進(jìn)行檢查,患者禁食4～6 h,控制血糖<11.1 mmol/L,禁用鎮(zhèn)靜藥物。經(jīng)靜脈注射18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)3.70～4.81 MBq/kg,安靜休息60 min后開始掃描,掃描范圍由顱頂至股骨中段。PET應(yīng)用3D+飛行時(shí)間技術(shù)+點(diǎn)擴(kuò)展函數(shù)進(jìn)行采集及重建,矩陣512×512,2 min/床位。CT掃描采用自動(dòng)曝光控制技術(shù),管電壓120 kV,管電流30～250 mA,噪聲指數(shù)25,層厚5 mm。圖像經(jīng)EBW圖像工作站及麥迪克斯工作站處理,由2名資深核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行分析,當(dāng)診斷結(jié)果不一致時(shí)由上一級(jí)醫(yī)師進(jìn)行分析、判定。分析內(nèi)容包括:病灶基本影像學(xué)征象、病灶分布、形態(tài)及密度、病灶內(nèi)部特征等。勾畫肺部病灶感興趣區(qū),儀器自動(dòng)獲得病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value,SUV)的最大值以及瘦體重標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value of lean body mass,SUL)的最大值。

1.4表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變檢測(cè)方法 治療前應(yīng)用EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒(北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司)檢測(cè)肺腺癌組織細(xì)胞EGFR基因18～21外顯子的29種突變,計(jì)數(shù)100個(gè)完整細(xì)胞,以異常細(xì)胞達(dá)15個(gè)以上判定為存在EGFR基因突變[8]。

1.5資料收集 (1)一般資料:年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史等。(2)肺腺癌病理學(xué)特征:通過CT檢查獲得病灶最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、T分期;通過顯微鏡下觀察手術(shù)或活檢組織標(biāo)本來進(jìn)行分化程度判斷;通過KPS量表進(jìn)行KPS評(píng)分等。(3)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況:根據(jù)《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)(2017年版)》[9]進(jìn)行診斷,腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)有頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫、性情改變、反應(yīng)遲鈍、運(yùn)動(dòng)障礙等,MRI平掃示T1中低、T2中高信號(hào),周圍水腫增強(qiáng),增強(qiáng)掃描見明顯強(qiáng)化。

2 結(jié)果

2.1肺腺癌病灶SUV最大值和SUL最大值與肺腺癌病理特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 103例肺腺癌患者的SUV最大值、SUL最大值分別為(11.29±3.02)g/ml、(8.68±2.54)g/ml。分析結(jié)果顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、分化程度與病灶SUV最大值、SUL最大值存在顯著關(guān)聯(lián)性(P<0.05);病灶最大徑、EGFR基因突變與病灶SUV最大值、SUL最大值無顯著關(guān)聯(lián)性(P>0.05)。見表1。

表1 103例肺腺癌病灶SUV最大值和SUL最大值與肺腺癌病理特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

2.2肺腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況與患者臨床資料的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 103例肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34例(33.01%,轉(zhuǎn)移組),未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移69例(66.99%,未轉(zhuǎn)移組)。轉(zhuǎn)移組KPS評(píng)分低于未轉(zhuǎn)移組,中低分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及T分期為T3～4期的比例大于未轉(zhuǎn)移組,病灶SUV最大值、SUL最大值高于未轉(zhuǎn)移組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、病灶部位、病灶最大徑、EGFR基因突變情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 肺腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況與患者臨床資料的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

2.3影響肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析結(jié)果 將表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納作自變量,以發(fā)生腦轉(zhuǎn)移情況作為因變量(是=1,無=0)進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,T3～4期(以T1～2期為參照)以及較高水平的病灶SUV最大值、SUL最大值是促進(jìn)肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的列線圖模型構(gòu)建結(jié)果 以多因素logistic回歸分析篩選出的指標(biāo)(T分期、SUV最大值、SUL最大值)構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。見圖1。結(jié)果顯示,SUV最大值、SUL最大值對(duì)肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,一致性指數(shù)分別為0.785、0.811。校正曲線分析顯示,預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移與實(shí)際腦轉(zhuǎn)移吻合度較高,平均絕對(duì)誤差為0.028,在可接受范圍。見圖2。

圖1 肺腺癌腦轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型

圖2 肺腺癌腦轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型的校正曲線圖

2.5列線圖模型預(yù)測(cè)肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的DCA結(jié)果 經(jīng)DCA比較SUV最大值、SUL最大值評(píng)估肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的凈受益率,結(jié)果顯示,在閾值0.35～0.71范圍內(nèi),SUL最大值預(yù)測(cè)肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的凈受益率優(yōu)于SUV最大值。見圖3。

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的決策曲線圖

3 討論

3.1目前肺腺癌的病因尚未明確,研究認(rèn)為其是多種基因與外界因素長(zhǎng)期相互作用而發(fā)生的一種復(fù)雜病理過程[10]。盡管近年肺癌的研究已取得重大進(jìn)展,但晚期患者5年生存率僅為10%左右,尤其是出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí),治療難度更大,生存率更低[11]。因此,早期識(shí)別腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)對(duì)指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)制定干預(yù)方案,改善患者預(yù)后具有重要意義。

3.2近年已相繼有研究提出肺癌腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法,但研究?jī)?nèi)容主要集中于血清學(xué)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)方面。吳畢力等[12]通過熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌激素受體基因單核苷酸多態(tài)性在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移評(píng)估中具有一定特異性。但是,分子標(biāo)記精準(zhǔn)性低,假陰性率偏高。MRI是診斷腦轉(zhuǎn)移瘤的主要依據(jù),難以為臨床早期預(yù)測(cè)提供有效參考。PET/CT是近年新興的一種影像學(xué)檢查技術(shù),其結(jié)合PET、CT兩種影像設(shè)備為一體,可實(shí)現(xiàn)功能與結(jié)構(gòu)的同時(shí)成像。PET/CT常用造影劑18F-FDG是一種葡萄糖類似物,增殖活躍的腫瘤細(xì)胞因可大量攝取18F-FDG并轉(zhuǎn)化為6-磷酸-FDG滯留在細(xì)胞內(nèi)而顯像,依據(jù)病灶SUV值可為臨床有效評(píng)估腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為提供基礎(chǔ)[13]。柴廣金等[14]研究顯示,同步化療1周后PET/CT代謝參數(shù)評(píng)估肺癌患者化療效果的準(zhǔn)確度為81.25%,靈敏度可達(dá)92.31%,具有較高的評(píng)估價(jià)值。但PET/CT代謝參數(shù)對(duì)肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值如何尚缺乏廣泛研究。本研究結(jié)果顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、分化程度與病灶SUV最大值、SUL最大值存在顯著關(guān)聯(lián),且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的SUV最大值、SUL最大值較未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者更高。分析原因可能是肺部血供及淋巴豐富,對(duì)于腫瘤分級(jí)越高、分化程度越低的惡性細(xì)胞,其增殖、轉(zhuǎn)移活性更高,尤其是已出現(xiàn)全層浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,肺癌細(xì)胞一旦進(jìn)入鄰近毛細(xì)血管、小靜脈或淋巴管極易形成癌栓經(jīng)左心侵入大循環(huán)并分散至全身各處,而腦部血供量較大,約占全部血循環(huán)的1/6～1/4,因此,腦部獲得癌栓機(jī)會(huì)較多[15-16]。

3.3SUV最大值的定義是18F-FDG經(jīng)靜脈注射后單位體積組織所攝取18F-FDG放射性活度與全身放射性活度之比的最大值,SUV最大值越大,提示腫瘤細(xì)胞增殖活性越強(qiáng),侵入大循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)越高[17-18]。但也有研究提出,SUV最大值易受患者體格影響,與體重及體表面積呈中度正相關(guān)[19-20]。SUL最大值是病灶感興趣區(qū)內(nèi)單一最小單元的峰值,能減少誤差,不受體格影響[21]。本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果也提示,SUL最大值的OR值較SUV最大值更大,提示SUL最大值與肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性更密切。列線圖分析結(jié)果顯示,SUL最大值、SUV最大值對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有較高的評(píng)估效能,一致性指數(shù)分別為0.785、0.811,即二者對(duì)判斷腦轉(zhuǎn)移事件發(fā)生的把握度分別有78.50%、81.10%;經(jīng)決策曲線驗(yàn)證,在閾值0.35～0.71范圍內(nèi),SUL最大值評(píng)估肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的凈受益率優(yōu)于SUV最大值。

綜上所述,PET/CT代謝參數(shù)SUL最大值、SUV最大值與肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、分化程度等生物學(xué)特征密切相關(guān),且二者水平較高時(shí)可提示肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此,臨床醫(yī)師可通過PET/CT檢查評(píng)估患者腦轉(zhuǎn)移情況,以制定個(gè)體化干預(yù)措施,改善患者預(yù)后。但肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)十分復(fù)雜的連續(xù)性動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程,本研究尚未能探明肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)的SUL最大值的邊界值,仍需繼續(xù)研究探討。