劉桂良, 王 敏, 龐小容, 黃翰武, 凌光滿, 陳 瑩, 譚丙庚, 梁珍花, 呂立文

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是挽救兒童心肺功能衰竭的有力措施之一,但并不是“救命神器”[1],有著較高的出血和血栓形成風險,影響臨床結局?？鼓幬镞x擇是優(yōu)化兒童ECMO抗凝策略的重要一環(huán)。除了傳統(tǒng)的肝素抗凝,近年來,直接凝血酶抑制劑,如阿加曲班逐漸應用于兒童ECMO抗凝[2],但相關研究數(shù)據(jù)較少。本研究回顧性分析5例接受靜脈-動脈體外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation,VA-ECMO)治療兒童的阿加曲班抗凝情況,分析其抗凝劑量和效果,為臨床研究和應用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2021年10月至2023年1月我院兒童重癥監(jiān)護室(pediatric intensive care unit,PICU)收治的5例接受VA-ECMO治療兒童的臨床資料和阿加曲班抗凝情況。其中男2例,女3例,中位年齡9月(1 d～11歲),體重5.7 kg(2.7～50.0 kg)。3例原發(fā)病為嚴重肺部感染,1例為先天性肺發(fā)育畸形,1例為心肌病。病例3和病例4分別為嗜肺軍團菌和金黃色葡萄球菌引起的重癥肺炎和膿毒性休克,存在粒細胞缺乏,感染指標顯著升高,且并發(fā)彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。病例5為學齡期兒童,存在肝腎功能損傷,并接受了連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)。見表1。5例患兒均因心/肺功能衰竭,達到ECMO救治指征后予VA-ECMO支持,其中1例為體外心肺復蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation,ECPR)。

表1 5例患兒一般臨床資料

1.2治療方法 原發(fā)病均按照相關診療規(guī)范處理,ECMO管理(包括初始肝素抗凝)均按照《體外膜氧合在兒童危重癥應用的專家共識》[3]進行。因抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT3)低下、肝素抗凝效果差或出現(xiàn)可疑肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT),更換為阿加曲班(南京正大天晴制藥有限公司,國藥準字H20193333)抗凝,并記錄抗凝劑量、凝血指標、血制品用量、出血及血栓相關并發(fā)癥及臨床預后。

2 結果

2.1ECMO管理和預后 5例患兒均接受了VA-ECMO支持模式,支持時長96～874 h。3例需要更換ECMO環(huán)路,其中病例3支持時間長、抗凝不理想,共緊急更換環(huán)路3次。最終存活3例(2例預后良好),死亡2例。并發(fā)癥方面,2例感染嚴重的患兒(病例3和病例4)出現(xiàn)了肢端皮膚壞死,2例(病例1和病例3)出現(xiàn)了ECMO相關急性腦損傷。5例患兒的ECMO環(huán)路均出現(xiàn)不同程度的附壁血栓。見表2。

表2 5例患兒ECMO管理和預后

2.2阿加曲班抗凝情況 5例患兒均初始使用肝素后改阿加曲班抗凝,其中4例年齡小的患兒(病例1～4)存在AT3低下(<60%),3例患兒(病例3～5)存在可疑HIT。病例1和病例2阿加曲班起始劑量較大,病例3～5起始劑量明顯減少,活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)除病例1偏高外全部達標,5例激活全血凝固時間(activated clotting time of whole blood,ACT)均過高。更換阿加曲班后,血小板水平總體較前回升,但血制品用量未見明顯減少。未出現(xiàn)阿加曲班直接相關的出凝血并發(fā)癥。見表3。

表3 5例患兒阿加曲班的抗凝情況

2.3患兒的動態(tài)抗凝過程 肝素和阿加曲班的給藥劑量和對應監(jiān)測指標(APTT、ACT和血小板)隨時間的變化情況?？傮w上,病例1和病例2阿加曲班的劑量和凝血指標波動較病例3～5大。

病例1 為新生兒,原發(fā)病為宮內感染性肺炎,發(fā)展至重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、肺動脈高壓和肺出血,因呼吸衰竭和難治性休克予ECMO支持,置管過程中突發(fā)心跳驟停,緊急行ECPR。肝素抗凝3 d 6 h,效果欠佳,在APTT和ACT總體達標情況下,出現(xiàn)血小板下降(20×109/L),AT3低下(<30%),D二聚體進行性升高,ECMO術口滲血,間斷少量肺出血,肉眼血尿,管路附壁血栓增多。改阿加曲班抗凝后,APTT和ACT超過目標范圍,但管路附壁血栓、血尿、血小板和D二聚體均無改善,并緊急更換ECMO環(huán)路1次,血制品輸注量無減少。ECMO支持7 d 6 h后成功撤機并存活出院?；純簾o顱內出血及腦梗死,但延續(xù)了病初的缺氧缺血性腦病。見圖1。

注:柱狀圖為抗凝藥物劑量,左下縱軸和黃柱表示肝素劑量,右下縱軸和綠柱表示阿加曲班劑量

病例2 為34周+5 d早產(chǎn)兒,原發(fā)病為胸腔內巨大的先天性囊性腺瘤樣畸形,因壓迫性肺不張、縱隔移位,出現(xiàn)呼吸衰竭和休克,予VA-ECMO支持,肝素抗凝1 d 10 h后ECMO管路附壁血栓顯著增加,血小板低下(20×109/L),予緊急更換ECMO環(huán)路,并改阿加曲班抗凝。次日,心胸外科行“開胸囊腫切除術”,術中胸腔滲血明顯暫停抗凝12 h,出血停止后予極低劑量阿加曲班維持[0.05 μg/(kg·min)],監(jiān)測APTT偏高(75～100 s),ACT較高(200～300 s),血小板較前有所上升。ECMO支持6 d后成功撤機,患兒無顱內出血及腦梗死,存活出院,預后良好。見圖2。

注:柱狀圖為抗凝藥物劑量,左下縱軸和黃柱表示肝素劑量,右下縱軸和綠柱表示阿加曲班劑量

病例3 為9月齡嬰兒,原發(fā)病為嗜肺軍團菌引起的重癥肺炎和膿毒性休克,并發(fā)DIC和MODS,予VA-ECMO救治,肝素抗凝1 d 15 h,出現(xiàn)肝素抵抗[30 μg/(kg·h)],APTT不達標(35～45 s),血小板下降(23×109/L),AT3低下(39%～56%),ECMO術口滲血,肢端皮膚壞死。改阿加曲班抗凝后APTT延遲達標(約2 d后50～80 s),雖然此后APTT偏高(60～100 s),ACT過高(250～350 s),但患兒肢端皮膚壞死無改善,反復輸注血小板后血小板數(shù)量仍下降,共更換ECMO氧合器3次。EMCO支持36 d 10 h后,頭顱CT提示:嚴重缺血缺氧性腦病合并層狀壞死。家屬簽字放棄治療后死亡。見圖3。

注:柱狀圖為抗凝藥物劑量,左下縱軸和黃柱表示肝素劑量,右下縱軸和綠柱表示阿加曲班劑量

病例4 為1歲嬰兒,原發(fā)病為金黃色葡萄球菌引起的重癥肺炎和膿毒性休克,并發(fā)MODS和DIC,新冠病毒核酸陽性,有粒細胞缺乏,予VA-ECMO支持后血壓維持欠佳并很快出現(xiàn)四肢肢端皮膚片狀壞死。予肝素抗凝3 d,APTT不達標(41～52 s),血小板下降明顯(12×109/L),AT3低下(31%～50%),改阿加曲班抗凝后APTT和ACT上升,但肢端皮膚壞死仍加重。因效果不佳,家屬放棄治療后死亡,未行頭顱CT檢查。見圖4。

注:柱狀圖為抗凝藥物劑量,左下縱軸和黃柱表示肝素劑量,右下縱軸和綠柱表示阿加曲班劑量

病例5 為11歲兒童,最終診斷為心律失常性心肌病,因心源性休克、心肺復蘇術后,且并發(fā)MODS,予VA-ECMO+CRRT支持。肝素抗凝11 d,在APTT、ACT基本達標情況下,血小板反復下降(35×109/L),因可疑HIT,改阿加曲班抗凝,APTT達標(70～90 s),但ACT顯著升高(280～380 s),出現(xiàn)少許皮膚瘀斑和短期醬油樣尿。ECMO和CRRT運行良好,ECMO支持19 d后成功撤機,無顱內出血和腦梗死,預后良好。見圖5。

注:柱狀圖為抗凝藥物劑量,左下縱軸和黃柱表示肝素劑量,右下縱軸和綠柱表示阿加曲班劑量

3 討論

3.1阿加曲班在兒童ECMO中的應用現(xiàn)狀 阿加曲班是直接凝血酶抑制劑,在成人HIT中已被推薦為首選的替代抗凝藥物[4]。目前關于阿加曲班應用于兒童ECMO的數(shù)據(jù)較少,關于其劑量和抗凝效果仍然缺乏共識。本研究5例VA-ECMO兒童開始均予肝素抗凝,隨后因AT3低下或可疑HIT,改為阿加曲班抗凝,并監(jiān)測抗凝指標,包括APTT、ACT、D二聚體、血小板和血栓彈力圖等,初步探討阿加曲班的抗凝劑量、特點和效果。目前,肝素抗凝仍是兒童ECMO的首選抗凝藥物,具有價格低廉、半衰期短、有快速拮抗劑(魚精蛋白)等優(yōu)點。但其抗凝效果個體差異大,有誘發(fā)HIT可能。新生兒和嬰幼兒存在生理性AT3低下,肝素抗凝效果常難以保證,故近20年來兒童ECMO相關的出血和血栓并發(fā)癥并無明顯改善[5]。探索更優(yōu)的抗凝策略一直是體外生命支持研究的熱點,近10余年來,直接凝血酶抑制劑——阿加曲班在成人中的應用經(jīng)驗逐漸增多,并取得了較為肯定的效果[6-7],但其在兒童ECMO中的研究尚不充分,需要進一步研究。

3.2阿加曲班的藥物劑量 阿加曲班屬于直接凝血酶抑制劑,通過直接可逆性抑制凝血酶活性,從而發(fā)揮抗凝效果。因其不依賴AT3,對于低齡兒童或病情危重引起的低AT3水平在理論上應更具抗凝優(yōu)勢。本研究有2例新生兒和2例嬰兒,均存在AT3顯著低下,肝素抗凝效果欠佳,故更換為阿加曲班抗凝。目前,ECMO兒童的阿加曲班抗凝劑量尚無共識,成人推薦以2 μg/(kg·min)為起始劑量[8],兒童劑量在不同的研究中差異較大[9-11],但總體低于成人。本研究5例患兒阿加曲班的起始劑量差異大[0.1～2.0 μg/(kg·min)],歸因于人為的經(jīng)驗性設定。起初2例新生兒,根據(jù)既往文獻選用1～2 μg/(kg·min)的起始劑量,但APTT和ACT顯著升高,需快速大幅下調劑量,造成抗凝指標的巨大波動,隨后均予極小劑量維持[0.04～0.1 μg/(kg·min)],故此后3例患兒采用小劑量起步[0.1～0.4 μg/(kg·min)],使得抗凝過渡較為平穩(wěn),提示兒童的起始劑量應顯著小于成人。隨著經(jīng)驗積累,近年來成人的起始推薦劑量也呈下降趨勢[0.05～2 μg/(kg·min)][12]。5例患兒的年齡和體重差別巨大,起始劑量是否據(jù)此調整尚無定論。有文獻報道,阿加曲班的清除率與體重呈正相關[9],即當兒童體重越輕,阿加曲班的清除率降低,半衰期更長,所需劑量應更低,5例患兒的穩(wěn)態(tài)抗凝劑量有這一趨勢,但不完全符合,考慮可能與樣本量過小有關。有研究發(fā)現(xiàn),病情越危重,如合并MODS時,阿加曲班的劑量應減少,且與序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分呈負相關[13]。病例3～5均出現(xiàn)MODS,但其穩(wěn)態(tài)維持劑量反而比病例1和病例2更高,考慮除了體重因素外,可能與嚴重膿毒癥的高凝狀態(tài)有關。病例3和病例4均為明確病原菌引起的膿毒性休克,均并發(fā)DIC,肝素抗凝初期就出現(xiàn)了肢端皮膚壞死,進行性加重,考慮存在微小動脈血栓栓塞,雖有文獻報道更換阿加曲班抗凝后缺血改善[14],但2例患兒均未能逆轉,可能與更換阿加曲班偏晚或感染控制欠佳有關。有研究對比了初始使用阿加曲班和肝素在成人ECMO中的抗凝效果,發(fā)現(xiàn)前者不劣于肝素抗凝,且血小板受影響更少,氧合器壽命有所延長等[6,15]。對于存生理性AT3低下的低齡兒童,初始采用阿加曲班可能是值得探索的方向,避免了前期肝素抗凝效果差帶來的不利影響。

3.3阿加曲班的抗凝監(jiān)測 最新體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)抗凝指南指出,APTT是阿加曲班抗凝的標準監(jiān)測指標,而不是ACT,因為后者的影響因素眾多,包括血小板數(shù)量、纖維蛋白原水平等,并非單純反映阿加曲班的抗凝效果[16]。但是Rajsic等[17]的分析指出APTT與兒童VA-ECMO的血栓事件缺乏相關性。提示不能單純以APTT為指導,而應該綜合分析各種凝血指標。本研究主要監(jiān)測APTT,并結合ACT、D二聚體和血栓彈力圖等指標,指導阿加曲班抗凝劑量的調整和血制品輸注。發(fā)現(xiàn)APTT和ACT存在分離現(xiàn)象,即APTT基本達標后,ACT明顯延長,可能與患兒的血小板數(shù)量低下有關。更換阿加曲班抗凝后,總體上血小板有所提升,但ECMO管路和氧合器壽命未見延長,且血制品輸注量(主要是血漿、血小板)未見減少,與相關研究結果不一致[18],考慮可能與更換阿加曲班過晚有關。因為當前期肝素抗凝效果差時,ECMO環(huán)路或機體內可能已存在不同程度的微血栓,勢必會造成凝血底物和血小板的持續(xù)消耗,形成惡性循環(huán),此時更換阿加曲班也很可能無法逆轉這一影響。同時,感染的控制情況和DIC狀態(tài)也可能影響后續(xù)的抗凝效果。此時,積極輸注血制品,重建凝血平衡和及時更換ECMO環(huán)路是必須但又迫不得已的選擇。值得注意的是,有研究顯示在應用較高劑量直接凝血酶抑制劑時,特別是HIT后使用直接凝血酶抑制劑,APTT對直接凝血酶抑制劑劑量呈非線性反應,即“平臺效應”[19-20]。病例3使用阿加曲班抗凝時間長(約35 d),后期需更高的劑量[0.5～1 μg/(kg·min)至1.5～3 μg/(kg·min)]以維持APTT達標,提示臨床中應警惕這種“平臺效應”,及時調整藥物劑量。鑒于高劑量阿加曲班下APTT的“平臺效應”,稀釋凝血酶時間(diluted thrombin time,dTT)可能是監(jiān)測直接凝血酶抑制劑血藥濃度的可靠指標,與APTT相比,dTT與直接凝血酶抑制劑劑量的相關性更強,有更穩(wěn)定的劑量反應性[21],為今后阿加曲班的抗凝監(jiān)測提供了新思路。

綜上所述,本研究通過5例ECMO兒童阿加曲班的抗凝經(jīng)驗總結,初步認為當AT3低下、肝素抗凝效果欠佳或可疑HIT時,應果斷及時更換阿加曲班抗凝,并以小劑量[(0.1～0.4 μg/(kg·min)]起步,隨后根據(jù)患兒體重和凝血指標綜合分析調整。鑒于嬰幼兒AT3普遍低下,初始便選用阿加曲班抗凝是值得探索的方向。