黃 倩，李 濤，謝 艷，廖 霞，張全波，青玉鳳

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年科1，風(fēng)濕免疫科2，四川 南充 637000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性炎癥性自身免疫性疾病，通過破壞免疫耐受，引起對(duì)稱型滑膜炎癥，導(dǎo)致骨和軟骨的破壞，影響關(guān)節(jié)功能，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形甚至出現(xiàn)殘疾[1]，大大降低患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，巨大的財(cái)務(wù)支出也給患者、家屬和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。既往RA 的治療方法主要以傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，cs－DMARDs）為基礎(chǔ)，輔以非甾體抗炎藥（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）等。近幾年，以腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhabitors，TNFi）為代表的生物抗風(fēng)濕藥物（biological disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）使得RA 患者有了更多的治療選擇，并且也使得越來越多患者的臨床癥狀得到了緩解。然而，有數(shù)據(jù)表明[2]，在接受TNFi 治療的患者中仍有部分患者未能達(dá)到DAS28 改善。

阿巴西普（abatacept），一種T 細(xì)胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑，由細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）細(xì)胞外結(jié)合域融合免疫球蛋白IgG1 的Fc 區(qū)組成，通過中斷T 細(xì)胞激活的第二信號(hào)，阻止T 細(xì)胞的激活，減少下游炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)損傷[3]。阿巴西普在國(guó)外已有十多年的臨床應(yīng)用歷史，且有真實(shí)的研究數(shù)據(jù)，但國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)很少。本文概述了阿巴西普的作用機(jī)制以及阿巴西普治療ACPA 陽性RA 的臨床療效、安全性，旨在為臨床醫(yī)生對(duì)于使用阿巴西普的獲益及風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 阿巴西普與ACPA 陽性RA

在RA 患者的血清中，50%～80%的患者存在以類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-citrullinated proteina antibody，ACPA）等為主的自身抗體[4]。這些自身抗體與RA 的發(fā)病相關(guān)，且在疾病的診斷上有著關(guān)鍵性的作用。研究表明相較于RF，ACPA 滴度更能可靠地分辨出更高活動(dòng)度的患者[5]。有研究表明[6]，ACPA 可在發(fā)病前患者的血清中檢測(cè)到，這對(duì)于診斷早期RA 有極大的意義。根據(jù)血清中ACPA 滴度可以分為血清反應(yīng)陽性和血清反應(yīng)陰性RA，以上兩種代表不同的疾病實(shí)體，它們的發(fā)病機(jī)制可能有所不同[7]，盡管它們?cè)谂R床癥狀、治療方案存在重疊，但在遺傳結(jié)構(gòu)、細(xì)胞病理學(xué)、臨床疾病表型、治療反應(yīng)以及可能的分子發(fā)病機(jī)制方面等方面存在差異[8]。研究表明，ACPA 陽性RA 患者通常比ACPA 陰性患者更易發(fā)展成具有侵襲性的疾病[9]，ACPA 陽性的RA 也有著更快的疾病進(jìn)展、更高的疾病活動(dòng)性、更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷和更差的預(yù)后[10，11]，包括較高的死亡率[12]。

RA 患者的治療目標(biāo)是通過針對(duì)性的治療方法實(shí)現(xiàn)低疾病活動(dòng)度狀態(tài)，以防止關(guān)節(jié)損傷和畸形，并保持身體功能和生活質(zhì)量。RA 的治療包含以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、來氟米特（leflunomide，LEF）為主的傳統(tǒng)合成的csDMARDs 為基礎(chǔ)，聯(lián)合NSAIDs，必要時(shí)加用糖皮質(zhì)激素。近幾年，以TNFi為代表的bDMARDs 正在崛起。然而，有數(shù)據(jù)表明在接受TNFi 治療的患者中仍有部分患者DAS28 未能得到改善[2]，所以對(duì)于TNFi 治療反應(yīng)不足的患者，T細(xì)胞共刺激信號(hào)調(diào)節(jié)劑-阿巴西普可能是一種選擇。2019 版的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南指出，對(duì)于TNFi治療6 個(gè)月內(nèi)未達(dá)到治療目標(biāo)的RA 患者，可考慮使用包括阿巴西普在內(nèi)的bDMARDs[13]。

2 阿巴西普的作用機(jī)制

阿巴西普由CTLA-4 和細(xì)胞外結(jié)合域融合的免疫球蛋白IgG1 的Fc 區(qū)組成，與常用的針對(duì)細(xì)胞因子途徑的bDMARDs 不同，它是首個(gè)靶向T 細(xì)胞的生物制劑[14]。RA 發(fā)病機(jī)制涉及T 細(xì)胞的激活，促使產(chǎn)生以TNFα 和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1 為主的促炎細(xì)胞因子，因此抑制T 細(xì)胞活化是RA 治療的重要靶點(diǎn)。在T 細(xì)胞激活的通路中，至少需要來自抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）的兩種信號(hào)：第一個(gè)信號(hào)是T 細(xì)胞受體與APC 上主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的結(jié)合；第二個(gè)信號(hào)是由T 細(xì)胞上的共刺激受體與APC 上的配體結(jié)合，主要表現(xiàn)為APC表面的CD80/CD86 與T 細(xì)胞表面的CD28 結(jié)合[15]。阿巴西普的CTLA-4 對(duì)CD80/CD86 的親和力大約是CD28 的500～2500 倍[16]，通過中斷第二信號(hào)，從而阻止T 細(xì)胞的激活。Pieper J 等[17]通過比較阿巴西普作用前后T 細(xì)胞功能表示，相較于ACPA 陰性患者，阿巴西普顯著降低了ACPA 陽性患者的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，以及Th1、Th2 和Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的效應(yīng)細(xì)胞因子，減少了下游炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)損傷。阿巴西普可能還通過干擾單核細(xì)胞向滑膜組織的遷移[18]、減少自身抗體分泌[19]、減少濾泡T 輔助細(xì)胞的分化[20]等多重方式影響RA 的發(fā)病機(jī)制。

3 阿巴西普與csDMARDs、bDMARDs 療效比較

3.1 阿巴西普與csDMARD 在臨床中，以MTX 為代表的csDMARDs 仍是RA 患者的主要用藥，通過對(duì)csDMARD 與csDMARDs 聯(lián)合bDMARDs 用藥的療效進(jìn)行比較，可以為臨床醫(yī)師提供更多的治療方案。日本的一項(xiàng)研究[21]，在使用MTX 治療的同時(shí)，隨機(jī)加用阿巴西普或安慰劑，在第16 周、52 周后，阿巴西普組的DAS28（CRP）緩解率均明顯高于安慰劑組。Jansen DTST 等[22]的研究結(jié)果也顯示，在ACPA陽性的早期RA 患者中，與單獨(dú)使用MTX 相比，阿巴西普聯(lián)合MTX 導(dǎo)致ACPA 滴度降低更為明顯，甚至部分患者轉(zhuǎn)化為ACPA 陰性，同時(shí)這些患者的DAS28（CRP）、臨床疾病活動(dòng)指數(shù)、放射學(xué)指標(biāo)更好地得到了緩解。以上研究均表明了與單用MTX 相比，阿巴西普聯(lián)合MTX 可以進(jìn)一步改善ACPA 陽性RA 患者的臨床癥狀。這對(duì)于RA 患者，特別是ACPA 陽性的RA 患者來說，可以在csDMARDs 治療效果不顯著時(shí)加用阿巴西普。并且阿巴西普的使用方法為皮下注射、每周一次，患者依從性較好，對(duì)于改善預(yù)后有很大的益處。在Alten R 等[23]的一項(xiàng)研究中部分患者接受阿巴西普聯(lián)合一種非甲氨蝶呤csDMARD 治療（包含羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、來氟米特），部分患者接受阿巴西普聯(lián)合MTX 治療，而研究結(jié)果表明以上兩組療效相當(dāng)。所以在臨床上，醫(yī)師可根據(jù)患者病情，選擇合適的csDMARDs聯(lián)合阿巴西普治療方案。

3.2 阿巴西普與bDMARDs 隨著bDMARDs 的進(jìn)一步發(fā)展，越來越多的類型可供患者選擇，而不同藥物對(duì)患者療效差別可能會(huì)影響治療方案的選擇。Weinblatt ME 等[24]研究表明，與阿達(dá)木單抗（adalimumab）相比，阿巴西普在緩解RA 患者ACR20、ACR50 和ACR70、DAS28（CRP）方面效果更好，并且兩種藥物表現(xiàn)出相似的臨床反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和對(duì)放射損傷進(jìn)展的抑制作用，同時(shí)對(duì)中重度RA 患者的關(guān)節(jié)畸形有一定程度的緩解，而對(duì)于經(jīng)過TNFi 治療或者TNFi 治療改善不明顯的患者中，使用阿巴西普也可以改善包括癥狀、疾病活動(dòng)度、預(yù)后等多方面。Genovese MC 等[25]通過對(duì)TNFi 治療反應(yīng)不足的RA 患者使用阿巴西普治療，表明大約2/3 的患者達(dá)到了臨床意義上的改善，主要表現(xiàn)在癥狀、體征、身體功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQL）方面。Harrold LR 等[26]的研究表明，在有TNFi 治療史的高ACPA 水平患者中，使用阿巴西普的患者CDAI 值的改善效果顯著優(yōu)于TNFi 組患者（P=0.033），且使用阿巴西普的患者更有可能實(shí)現(xiàn)ACR50應(yīng)答（P=0.014）。Westhovens R 等[27]在對(duì)中重度RA 患者的研究中表示，93.3%的患者有TNFi 治療史，41.3%的患者有2 次及以上的TNFi 治療史，予以阿巴西普治療6 個(gè)月后，獲得良好/中等EULAR 反應(yīng)的患者占比為75.3%；并且隨著時(shí)間的推移，這一比例逐步上升，在12、24 和60 個(gè)月后分別是80%、87.5%、91.7%。以上研究表明，針對(duì)TNFi 療效不佳的RA 患者，使用阿巴西普可以顯著改善患者癥狀、體征、疾病活動(dòng)度，并且擁有較高的5 年保留率。Elmedany SH等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)IL-6 阻滯劑-托珠單抗與阿巴西普療效對(duì)比研究表明，重度RA 患者在24 周的觀察終點(diǎn)時(shí)，托珠單抗與阿巴西普治療組的平均DAS28（ESR）均顯著降低（P＜0.0001），同時(shí)，CRP、ESR 和HAQ 評(píng)分也顯著降低，阿巴西普組的療效與安全性更優(yōu)。Schiff M 等[29]的研究與英夫利昔單抗相比，RA患者治療6 個(gè)月時(shí)阿巴西普組的DAS28（ESR）的平均變化更為明顯。以上研究表明同其他類型的bDMARDs 相比，阿巴西普有著相對(duì)良好的療效。

4 阿巴西普的安全性

將bDMARDs 應(yīng)用于csDMARDs 治療失敗的RA 患者，有助于改善患者的癥狀、體征和長(zhǎng)期預(yù)后，大量bDMARDs 的出現(xiàn)，表明RA 患者有更多的選擇，而對(duì)醫(yī)生而言，也意味著需要選擇最佳的治療方案。研究表明[30，31]，與普通人群相比，RA 患者患某些惡性腫瘤和住院感染風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，治療藥物的安全性可能在決策中占有更突出的地位。

4.1 阿巴西普與心血管疾病 RA 可以通過激活細(xì)胞因子系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致RA 是一個(gè)重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素[32，33]。Benucci M 等[34]的研究證實(shí)，CD28-CD80/86 途徑的T 細(xì)胞共刺激可能在慢性炎癥性疾病起作用，譬如患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，而阿巴西普可能對(duì)其起負(fù)調(diào)控作用。這種結(jié)果可能可以消除患有心血管疾病的RA 患者對(duì)使用阿巴西普的擔(dān)憂。

4.2 阿巴西普與腫瘤 Wadstr?m H 等[35]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，無論是作為RA 患者的第一或第二個(gè)bDMARD，阿巴西普同包括托法替布、利妥昔單抗等在內(nèi)的DMARDs 相比，其發(fā)生包括肺癌、淋巴瘤在內(nèi)的腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。Simon TA 等[36]的一項(xiàng)真實(shí)世界的多數(shù)據(jù)庫研究中也給出了這樣的結(jié)果，他們猜想阿巴西普可能在抑制CD80/CD86-CD28 共刺激信號(hào)的同時(shí)，改變對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)并抑制病理性自身免疫，這種獨(dú)特作用機(jī)制可能導(dǎo)致阿巴西普患者發(fā)生肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更小。

4.3 阿巴西普與感染 Kremer JM 等[37]的研究表明，阿巴西普使用期間最常見的感染類型是肺炎和支氣管炎，但其大多是輕癥，僅有1.2%患者會(huì)因感染而中止治療，這與服用安慰劑的患者數(shù)量相當(dāng)。Cabral VP 等[38]的研究表明，使用阿巴西普的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的比例為2.4%，相較于阿那白滯素的5.0%和利妥昔單抗的5.9%，阿巴西普有著更高的安全性。Ozen G 等[39]回顧了美國(guó)國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)庫注冊(cè)的的6506 例RA 患者數(shù)據(jù)，表明與csDMARDS和其他bDMARDs 相比，接受阿巴西普治療的RA患者感染的風(fēng)險(xiǎn)較低。以上研究表明，相較于其他bDMARDs，使用阿巴西普治療不會(huì)增加感染的總體風(fēng)險(xiǎn)。在用藥期間檢測(cè)患者的呼吸道感染情況，可以在一定程度上預(yù)防更嚴(yán)重的感染情況。

5 阿巴西普的治療效果

Petro AD 等[40]研究表明經(jīng)過阿巴西普治療后，自身抗體陽性的RA 患者DAS28 改善＞1.2 U 的可能性是陰性患者的2 倍以上（OR=2.35），且自身抗體滴度與治療效果可能呈正相關(guān)關(guān)系。Alemao E 等[41]研究表明，RA 患者ACPA 陽性與EULAR 應(yīng)答呈顯著正相關(guān)（RR=1.13），ACPA 陰性與EULAR 應(yīng)答呈負(fù)相關(guān)（RR=0.91），并且，ACPA 陽性RA 患者對(duì)阿巴西普的EULAR 應(yīng)答更高。Alten R 等[42]的研究也指出了這種相關(guān)性。Sokolove J 等[43]的一項(xiàng)分析阿巴西普療效同ACPA 相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)表明，基線ACPA 滴度的患者對(duì)阿巴西普的臨床反應(yīng)優(yōu)于滴度低的患者，較高的基線ACPA 滴度與較高的DAS28（CRP）、HAQ-DI、CDAI、SDAI 緩解率相關(guān)。盡管這些試驗(yàn)中不同的療效終點(diǎn)可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的差異，但結(jié)合目前相關(guān)文獻(xiàn)分析，ACPA 陽性RA 患者使用阿巴西普后可獲得較好的臨床緩解，且高ACPA 滴度可能與更好的緩解相關(guān)，在接受TNFi、阿達(dá)木單抗等bDMARDs 治療的患者中則沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[41，43]。以上研究表明，阿巴西普治療RA 的效果與ACPA 陽性相關(guān)。

6 阿巴西普的長(zhǎng)期治療留存率

在RA 的整個(gè)疾病進(jìn)展中，RA 患者通常會(huì)存在進(jìn)行性的關(guān)節(jié)破壞，甚至是殘疾，發(fā)生時(shí)間為10～20 年[44]。這種慢性病需要長(zhǎng)期治療，同時(shí)需要具有長(zhǎng)保留率的藥物以獲得持續(xù)的臨床改善。Kremer JM等[45]在一項(xiàng)MTX 難治性RA 的長(zhǎng)期隨訪觀察中，對(duì)RA 患者進(jìn)行為期1 年的阿巴西普治療，并在停藥后隨訪至第5 年，ACR20 應(yīng)答率在第1 年和第5 年的分別為82.3%和83.6%；DAS28（CRP）緩解（DAS28＜2.6）的患者比例分別為25.4%和33.7%；在停用期間，45.1%的患者無影像學(xué)進(jìn)展，也就是阿巴西普治療后停藥，大部分患者仍可以獲得長(zhǎng)期的疾病緩解，這表明阿巴西普具有較高的存留率。Kremer JM 等[46]通過對(duì)使用阿巴西普患者進(jìn)行隨訪觀察，表明停藥1 年后患者疾病活動(dòng)度仍處于較低活動(dòng)狀態(tài)，并且阿巴西普顯著減緩了患者結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展。這表明停用阿巴西普后，RA 患者仍可以獲得較為持續(xù)的緩解，這不僅體現(xiàn)在臨床疾病活動(dòng)度上，也體現(xiàn)在影像學(xué)進(jìn)展方面。

Endo Y 等[47]通過比較RA 患者在使用阿巴西普3、12 個(gè)月后自身抗體滴度的變化，表示ACPA 滴度在治療3 個(gè)月后降低的患者，治療12 個(gè)月后表現(xiàn)出疾病活動(dòng)性的持續(xù)降低，而在阿巴西普治療3個(gè)月ACPA 滴度未見明顯改善的患者，在12 個(gè)月后獲得較低的疾病緩解度，他們由此推斷早期ACPA 滴度下降可能是使用阿巴西普治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這表明在治療早期檢測(cè)ACPA 滴度，可能有助于優(yōu)化RA 長(zhǎng)期治療。

7 總結(jié)

RA 患者的療效及預(yù)后有所改善，離不開DMARDs 的積極使用和bDMARDs 的引入。盡管有了這些改善，但需求仍未得到滿足，特別是那些對(duì)csDMARDs 和bDMARDs 沒有足夠反應(yīng)的患者。阿巴西普作為一種T 細(xì)胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)控T 細(xì)胞調(diào)控下游參與RA 疾病發(fā)生發(fā)展的一系列免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子，對(duì)于RA 患者表現(xiàn)出良好的臨床有效性和安全性，并且同ACPA 陰性患者相比，ACPA 陽性患者具有更好的療效。此外，盡管近十年來在炎癥途徑中阻斷細(xì)胞因子或受體的研究取得了很大進(jìn)展，但它們通常不能治愈RA，且造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而阿巴西普在國(guó)內(nèi)患者中的療效性及安全性還需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持。