陳俊言 伊海金

清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院/清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉頭頸外科(北京 102218）

1 老年性聾的現(xiàn)狀

老年性聾（presbycusis）是一種隨著年齡的增長(zhǎng)，雙耳漸進(jìn)性、對(duì)稱性的感音神經(jīng)性聽力下降，患者高頻聽力下降明顯，言語(yǔ)理解能力減退，噪聲環(huán)境下尤甚[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，聽力損失已成為全球第三大導(dǎo)致老年人殘疾障礙的原因[2]，全球范圍下老年性聾影響大約1/3 左右60 歲以上的老人，到2050年老年性聾患者將達(dá)到9 億[3]。老年性聾不僅影響老年人對(duì)聲音的感知，影響日常言語(yǔ)交流，進(jìn)而造成認(rèn)知功能減退，還會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)、抑郁等社會(huì)心理問題。老年性聾患者通過(guò)佩戴助聽器及人工耳蝸植入，能有效改善聽力，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響。然而，從世界范圍來(lái)看，僅有11%～15%的老年人借助聽覺輔助裝置治療[4]。

2 老年性聾的病因

老年性聾的病因復(fù)雜，目前研究者認(rèn)為，老年性聾是受遺傳背景和環(huán)境因素影響的多基因疾病，并且具有個(gè)體差異性[5]。近年，老年性聾發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)在微小核糖核酸介導(dǎo)的耳蝸細(xì)胞自噬與凋亡，線粒體DNA 突變和離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等方面，并且研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得一定的成果[6]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸毛細(xì)胞司電信號(hào)轉(zhuǎn)換及電信號(hào)放大的作用，隨著機(jī)體的衰老，底轉(zhuǎn)外毛細(xì)胞丟失造成高頻聲信號(hào)放大作用減弱，導(dǎo)致高頻聽力閾值提高，而頂轉(zhuǎn)外毛細(xì)胞丟失對(duì)低頻聽力閾值的影響不大[7]，這或許為老年性聾以高頻聽力受損為臨床特征做出了解釋。

3 老年性聾與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

越來(lái)越多的研究證實(shí)聽力與認(rèn)知功能之間存在緊密的聯(lián)系。聽力下降對(duì)老年人的影響不僅表現(xiàn)在言語(yǔ)感知、言語(yǔ)識(shí)別方面，還會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成負(fù)面影響[8]。已有學(xué)者證實(shí)聽力損失為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，輕度、中度和重度聽力損失者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)分別比聽力正常人增加2倍、3倍和5倍[10]，另外還與耳聾病程呈正相關(guān)[11]，即耳聾病程越長(zhǎng)，聽力損失越嚴(yán)重，發(fā)生認(rèn)知障礙的幾率越大且程度越重。然而至今，老年性聾與認(rèn)知功能障礙之間的機(jī)制尚未闡明，兩者之間的機(jī)制主要有以下三大假說(shuō)：（1）退化學(xué)說(shuō)（2）認(rèn)知承載學(xué)說(shuō)（3）共病學(xué)說(shuō)，但單一假說(shuō)機(jī)制不能夠提供老年性聾與認(rèn)知障礙關(guān)系的全面推斷，這三種假說(shuō)機(jī)制可能同時(shí)存在并相互作用[12,13]。Lancet一項(xiàng)研究顯示，聽力每損失10 dB，癡呆風(fēng)險(xiǎn)將增加30%，若對(duì)聽力實(shí)施有效的干預(yù)，癡呆風(fēng)險(xiǎn)將降低8%[14,15]。對(duì)老年性聾患者及時(shí)聽力干預(yù)，可延緩或減少認(rèn)知障礙的發(fā)生。

4 聽覺功能康復(fù)對(duì)認(rèn)知功能的影響

4.1 佩戴助聽器對(duì)認(rèn)知功能的影響

與認(rèn)知功能下降所造成的高社會(huì)成本和高心理成本相比，助聽器是一種成本相對(duì)較低的干預(yù)措施。退化學(xué)說(shuō)認(rèn)為長(zhǎng)期持續(xù)性聽力損失，造成老年人抑郁、社會(huì)孤立，導(dǎo)致認(rèn)知刺激減少，從而損害認(rèn)知功能。助聽器可通過(guò)擴(kuò)大外界界聲音刺激提高聽力，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生一定積極作用。佩戴助聽器對(duì)老年性聾患者認(rèn)知功能的改善，一定程度上支持了“退化學(xué)說(shuō)”。Amieva 等[16]對(duì)社區(qū)3670 名老年人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)25年的前瞻性研究，以簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)估（mini mental state examination,MMSE）測(cè)量認(rèn)知功能，結(jié)果顯示佩戴助聽器的老年性聾患者與聽力正常者的老年人MMSE 評(píng)分保持一致，證實(shí)了佩戴助聽器有助于延緩認(rèn)知功能損害。老年人的認(rèn)知功能下降是一個(gè)緩慢的過(guò)程，助聽器對(duì)認(rèn)知能力的影響可能亦是如此，該研究的優(yōu)點(diǎn)是大量的隨機(jī)化樣本以及長(zhǎng)時(shí)間的觀察隨訪；缺點(diǎn)是該研究對(duì)聽力資料的收集是以問題形式展開，缺乏一定量化指標(biāo)，并且老年性聾患者每日佩戴助聽器的時(shí)長(zhǎng)未知。同樣，Choi等[17]對(duì)29名老年性聾患者實(shí)施類似的方法，對(duì)比試驗(yàn)組與對(duì)照組佩戴助聽器6 個(gè)月前后認(rèn)知功能變化情況，該研究以韓語(yǔ)視覺語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試（visual verbal learning test，VVLT）和噪聲下文字測(cè)試（words-in-noise，WIN）對(duì)所有參與者進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的VVLT 總分佩戴助聽器前后顯著改善，VVLT識(shí)別分?jǐn)?shù)也顯著改善，但對(duì)照組前后沒有變化。研究證明使用助聽器后，老年性聾患者的言語(yǔ)相關(guān)認(rèn)知功能得到改善。該研究的亮點(diǎn)是：（1）由于老年性聾患者聽覺敏感性及言語(yǔ)理解能力在噪聲環(huán)境下更差的特點(diǎn)，該研究在噪聲背景下行言語(yǔ)相關(guān)的認(rèn)知功能測(cè)試，能夠更加凸顯干預(yù)前后認(rèn)知功能的變化情況；（2）以視覺語(yǔ)言測(cè)試的形式評(píng)估認(rèn)知功能，能夠有效規(guī)避因聽力損失導(dǎo)致認(rèn)知障礙假陽(yáng)性的出現(xiàn)，從而高估認(rèn)知障礙的程度這一現(xiàn)象；（3）相比用于檢測(cè)外周聽力的純音聽閾測(cè)試，該研究使用檢測(cè)聽覺中樞的言語(yǔ)識(shí)別能力測(cè)試，對(duì)比干預(yù)前后中樞聽覺系統(tǒng)的變化情況。Karawani等[18]納入36 名受試者，比較佩戴助聽器6 個(gè)月后認(rèn)知功能及聽覺神經(jīng)功能的變化，分別在安靜和噪聲環(huán)境下給予聽覺刺激，以聽覺皮層誘發(fā)電位（Cortical auditory evoked potentials，CAEPs)峰值判斷聽覺神經(jīng)的電生理活動(dòng)，以工作記憶來(lái)衡量認(rèn)知功能，研究發(fā)現(xiàn)在使用助聽器后CAEPs 的P2 振幅增大且更為穩(wěn)定，工作記憶功能得到提高，證明振幅的變化與工作記憶的改善有關(guān)。相比以主觀性較強(qiáng)的問卷形式檢測(cè)認(rèn)知功能，該研究以CAEPs峰值幅度這一客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)功能變化更準(zhǔn)確。

然而與上述研究結(jié)果相悖的是，Nkyekyer 等[19]對(duì)40 名輕度至中度聽力損失者佩戴助聽器及聽力訓(xùn)練，對(duì)比受試者6 個(gè)月前后的認(rèn)知功能與社交狀況，以包含8 個(gè)項(xiàng)目的SUCCAB 評(píng)估認(rèn)知功能，以老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS)評(píng)估受試者抑郁癥狀及社交能力。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SUCCAB 中多個(gè)認(rèn)知功能表現(xiàn)與受試者基線時(shí)的聽力損失無(wú)關(guān)，而與基線時(shí)的言語(yǔ)識(shí)別能力相關(guān)，只有抑制控制（Stroop Incongruent）與聽力損失相關(guān)。通過(guò)佩戴助聽器和聽力訓(xùn)練減少了受試者溝通問題，但在社會(huì)互動(dòng)和整體認(rèn)知方面無(wú)顯著改善。研究說(shuō)明單純的提高聽力對(duì)整體認(rèn)知功能的影響或許不大，仍需要更多的社交參與，以此改善認(rèn)知功能。另外，該研究隨訪時(shí)間僅6個(gè)月，或許予以更長(zhǎng)時(shí)間的聽力干預(yù)才會(huì)達(dá)到改善認(rèn)知功能的效果。同樣，Nguyen等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)，對(duì)51名患有阿爾茨海默病聽力損失的患者，進(jìn)行6 個(gè)月的隨訪，以確定助聽器對(duì)認(rèn)知功能的影響。評(píng)估阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知子量表相對(duì)于基線的變化，發(fā)現(xiàn)助聽器干預(yù)前后沒有改善認(rèn)知功能。

綜上，助聽器對(duì)認(rèn)知功能的影響雖然存在爭(zhēng)議，但國(guó)內(nèi)外大部分研究結(jié)果證明佩戴助聽器可一定程度上改善認(rèn)知功能。未來(lái)有必要標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知評(píng)估，并通過(guò)更多隨機(jī)臨床試驗(yàn)和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)進(jìn)一步闡明兩者關(guān)系。

4.2 人工耳蝸植入對(duì)認(rèn)知功能的影響

對(duì)于重度-極重度感音神經(jīng)性聾患者，佩戴助聽器對(duì)聽覺和言語(yǔ)康復(fù)效果不佳[21]，人工耳蝸植入是治療的有效措施。人工耳蝸將外界聲源的機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，進(jìn)而刺激聽覺神經(jīng)，并提供顯著的編碼信息以獲得更好的語(yǔ)音感知。人工耳蝸植入與佩戴助聽器對(duì)老年性聾患者認(rèn)知功能改善的機(jī)制相同，兩者均支持“退化學(xué)說(shuō)”。

Mosnier 等[22]對(duì)重度感音神經(jīng)性聽力損失的老年人進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，分別在人工耳蝸植入前、植入后6 個(gè)月和12 個(gè)月行認(rèn)知功能檢查，以MMSE、時(shí)鐘繪制測(cè)試等檢測(cè)方法評(píng)估六種認(rèn)知功能，研究發(fā)現(xiàn)，37名植入前認(rèn)知評(píng)分較差的患者，在植入后12個(gè)月有30名表現(xiàn)出整體認(rèn)知功能改善，7名患者的認(rèn)知功能保持穩(wěn)定。相反，植入前50名認(rèn)知評(píng)分較好的患者表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)果，但觀察到12名患者略有下降。結(jié)果表明，人工耳蝸植入與早期認(rèn)知功能受損的改善有關(guān)，但可能無(wú)法系統(tǒng)地防止隨時(shí)間的推移進(jìn)一步惡化。為進(jìn)一步研究人工耳蝸植入對(duì)認(rèn)知功能的長(zhǎng)期治療效果，Mosnier等[23]對(duì)上述受試者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)7年的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Gauthier 等[24]報(bào)道的5年內(nèi)超過(guò)50%的輕度認(rèn)知障礙患者（mild cognitive impairment，MCI)進(jìn)展為癡呆的結(jié)論相比，聽力干預(yù)后MCI進(jìn)展為癡呆的比率顯著降低（7年內(nèi)為6%）。另外，Gauthier 等[24]還報(bào)道對(duì)于健忘型MCI，進(jìn)展為癡呆的比率更高，每年可能高達(dá)18%，而Mosnier 等研究的人群中超過(guò)一半的受試者為健忘型MCI，這可能表明MCI 類型并不能成為解釋進(jìn)展率低的原因。

Sarant 等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)類似的為期5年的縱向研究，每隔18 個(gè)月對(duì)受試者行聽覺功能和認(rèn)知功能進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示在人工耳蝸植入后患者的言語(yǔ)感知、生活質(zhì)量和溝通能力方面有顯著提高，而且在隨訪過(guò)程中，所有認(rèn)知功能測(cè)試分?jǐn)?shù)均沒有顯著下降，這在一定程度上說(shuō)明有效的聽力干預(yù)可以延緩或者減少認(rèn)知障礙的發(fā)生。另外該研究納入多種導(dǎo)致認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)因素（社會(huì)隔離、受教育程度等），有助于分析這些因素對(duì)認(rèn)知結(jié)果的相互作用。Gurgel 等[26]納入37 名受試者，對(duì)比術(shù)前與術(shù)后12 個(gè)月的認(rèn)知功能變化，由于聽覺刺激能夠參與和激活許多非聽覺大腦網(wǎng)絡(luò)[27,28]，即來(lái)自聽覺的刺激可能通過(guò)激活非聽覺大腦區(qū)域來(lái)改善認(rèn)知功能。該研究為區(qū)分基于聽覺刺激的認(rèn)知測(cè)試和基于視覺刺激的認(rèn)知測(cè)試，采用多種認(rèn)知量表，在每個(gè)類別中選擇四個(gè)測(cè)試，在另一個(gè)類別中選擇一個(gè)匹配的測(cè)試。結(jié)果顯示人工耳蝸植入后，基于聽覺和視覺認(rèn)知測(cè)試的多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均有所改善且認(rèn)知功能障礙組（MMSE＜25）的獲益程度大于認(rèn)知功能正常組（MMSE≥25）。

綜上所述，對(duì)于重度-極重度感音神經(jīng)性聾患者，目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致認(rèn)為人工耳蝸植入對(duì)認(rèn)知功能變化起一定積極作用，未來(lái)仍需要更大研究樣本進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。

4.3 藥物治療對(duì)認(rèn)知功能的影響

近年，隨著對(duì)老年性聾分子機(jī)制的研究，藥物對(duì)老年性聾的治療展現(xiàn)出一定的潛力。鑒于氧化應(yīng)激對(duì)耳蝸細(xì)胞的損傷機(jī)制，抗氧化劑可能會(huì)阻止老年性聾的發(fā)生發(fā)展[29]。Benkafadar 等[30]一項(xiàng)對(duì)衰老小鼠模型的研究顯示，人工合成的超氧化物歧化酶/過(guò)氧化氫酶模擬物EUK-207可減輕過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的耳蝸細(xì)胞DNA 損傷和衰老表型，全身給予EUK-207減緩了加速衰

老小鼠模型中年齡相關(guān)的聽力損失和毛細(xì)胞退化。Lowthian 等[31]正在對(duì)1262 名老年性聾患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)，評(píng)估小劑量阿司匹林對(duì)其聽力及認(rèn)知功能的潛在療效，該研究認(rèn)為輕微炎癥可能是老年性聾和認(rèn)知障礙共同的發(fā)病原因，一定程度上支持“共病假說(shuō)”（老年性聾和認(rèn)知障礙具有與年齡相關(guān)的共同病因）。

基于血管紋基底膜上離子通道的分子機(jī)制，耳蝸內(nèi)電位主要通過(guò)NKCC1 通路和Na-K-ATP 通道實(shí)現(xiàn)離子轉(zhuǎn)運(yùn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，NKCC1 和Na-K-ATP 通道數(shù)量會(huì)減少，已有研究證明兩種通路數(shù)量的減少與體內(nèi)醛固酮的下降有關(guān)[32,33]。Halonen 等[34]在中年小鼠模型的研究中，以聲驚嚇反應(yīng)的脈沖前抑制測(cè)量聽力水平，以聽覺腦干反應(yīng)作為外周聽覺敏感性的客觀指標(biāo)。結(jié)果表明長(zhǎng)期使用鹽皮質(zhì)激素可改善小鼠的活動(dòng)行為和聽覺腦干反應(yīng)閾值，一定程度上減緩老年性聾的進(jìn)展。

另外，線粒體代謝調(diào)節(jié)劑通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)的方式，延緩機(jī)體衰老，進(jìn)而延緩老年性聾的發(fā)生發(fā)展[35,36]。caspase 抑制劑通過(guò)阻斷caspase 介導(dǎo)的耳蝸細(xì)胞凋亡過(guò)程，減少耳蝸基底部外毛細(xì)胞的損失，進(jìn)而改善聽力水平[37,38]。藥物治療為老年性聾的防治提供新的思路，但目前藥物對(duì)老年性聾和認(rèn)知功能的療效仍處于初級(jí)階段，隨著老年性聾分子機(jī)制研究的深入，未來(lái)需要更多的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

5 結(jié)語(yǔ)

人口老齡化進(jìn)程日趨加快，老年性聾發(fā)病人數(shù)逐漸增多，老年性聾對(duì)聽覺感知、生活質(zhì)量及社會(huì)心理均造成一定危害。盡管聽覺功能康復(fù)能否改善認(rèn)知功能尚無(wú)一致結(jié)論，但大多數(shù)研究結(jié)果表明，佩戴助聽器及人工耳蝸植入可有效提高聽力水平，進(jìn)而對(duì)改善認(rèn)知功能有一定積極作用。鑒于認(rèn)知功能概念寬泛，涉及領(lǐng)域眾多，且目前主要以認(rèn)知評(píng)估量表的形式測(cè)定認(rèn)知功能，結(jié)果主觀性較強(qiáng)，缺乏客觀指標(biāo)，未來(lái)有必要標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知評(píng)估，進(jìn)一步闡明兩者關(guān)系。