劉宇 眭超 陶亮 王萌

胃癌常見的治療方式為手術(shù)治療,包括腹腔鏡和開放兩類手術(shù)方式。手術(shù)治療在提高胃癌病人生存率的同時,也帶來了一系列并發(fā)癥,延遲性術(shù)后腸麻痹(PPOI)便是常見的術(shù)后并發(fā)癥之一。術(shù)后第4天或之后符合以下5項中的兩項或更多可診斷為PPOI:(1)惡心或嘔吐;(2)過去24小時內(nèi)不能耐受口服飲食;(3)在過去24小時內(nèi)未排氣排便;(4)腹脹;(5)過去24小時內(nèi)影像學(xué)檢查證實腸麻痹。最近的一項前瞻性多中心研究顯示,中國腹部開放手術(shù)的PPOI的發(fā)生率為14.13%(272/1925)[1]。Liang等[2]關(guān)于胃癌根治術(shù)PPOI病人的發(fā)病率研究結(jié)果為19.75%,其中腹腔鏡胃切除術(shù)后PPOI的發(fā)病率為14.14%,開腹胃切除術(shù)后PPOI發(fā)生率略高于腹腔鏡,為28.57%。

一、PPOI的相關(guān)機制

PPOI發(fā)生的機制仍不清楚,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)機制大致分為四類:神經(jīng)機制、炎癥機制、藥物影響以及其他機制。

1.神經(jīng)機制:神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間存在相互作用,腸道神經(jīng)系統(tǒng)受到刺激后會釋放促炎細胞因子和趨化因子[3]。神經(jīng)機制主要在術(shù)中及術(shù)后數(shù)小時內(nèi)發(fā)揮作用。術(shù)中牽拉腸管刺激神經(jīng)使交感神經(jīng)過度興奮,迷走神經(jīng)被抑制。交感神經(jīng)通過抑制正常的胃動素復(fù)合體(MMC)模式導(dǎo)致胃腸運動減弱[4]。迷走神經(jīng)在胃部神經(jīng)支配密度最高,其次是小腸和結(jié)腸,迷走神經(jīng)抑制導(dǎo)致胃腸道運動減弱或停止。其實早在切開皮膚時這些抑制反射就已經(jīng)被激活,但神經(jīng)機制的影響通常是一過性的,持續(xù)時間不長,而腸道炎癥機制一般會持續(xù)影響機體幾天[5]。

2.炎癥機制:腸道炎癥反應(yīng)一般開始于術(shù)后4小時,腸道操作會刺激腸道內(nèi)處于靜止期的巨噬細胞和中性粒細胞的募集、釋放炎癥介質(zhì)、促炎細胞因子和內(nèi)源性阿片肽等,從而降低胃腸道活動。腸道操作同時會刺激肥大細胞脫顆粒,脫顆粒會導(dǎo)致強烈的促炎反應(yīng),也是白細胞浸潤發(fā)展的重要步驟,肥大細胞激活致腸屏障發(fā)生改變,腔內(nèi)細菌或細菌產(chǎn)物如內(nèi)毒素等進入腸壁,進一步導(dǎo)致胃腸功能恢復(fù)延遲[6]。更具體的說,腸道操作會誘導(dǎo)CD103+樹突狀細胞(DC)釋放的IL-12激活靜止的TH記憶細胞,使之釋放干擾素(IFN)-γ,進而使巨噬細胞產(chǎn)生大量一氧化氮(NO)和前列腺素,NO的釋放導(dǎo)致腸道平滑肌收縮抑制、腸壁水腫[7]。研究發(fā)現(xiàn),刺激迷走神經(jīng)能激活膽堿能抗炎通路,釋放乙酰膽堿(Ach),Ach與α-7煙堿型受體相互作用抑制免疫細胞的激活,從而抑制腸道炎癥反應(yīng)。Ach能增強腸道動力,Ach酶抑制劑,如新斯的明,能延緩Ach在突觸間隙的降解,對降低PPOI的發(fā)生率有效[8]。手術(shù)創(chuàng)傷會引起ATP的釋放,ATP會誘導(dǎo)腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞(EGCs)增生和炎癥反應(yīng),進而導(dǎo)致腸麻痹(POI),而使用氨溴索拮抗ECGs上的ATP受體P2X2對POI的發(fā)生有拮抗作用,可能成為治療POI及PPOI的潛在藥理學(xué)靶點[9]。還有研究發(fā)現(xiàn),PPOI病人糞便內(nèi)毒素水平顯著升高,進一步研究發(fā)現(xiàn),是由于脂多糖激活了p38絲裂原活化蛋白激酶通路,從而增加腸道炎癥,加重PPOI[10]。白介素6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子同樣會增加和延長PPOI發(fā)生的風(fēng)險[11]。

3.藥物影響:術(shù)中麻醉劑的使用和術(shù)后使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛同樣能引起和延長POI[4]。阿片受體密集分布于胃腸道,嗎啡及其他μ阿片受體激動劑會延遲胃排空,降低胃腸動力,擾亂結(jié)腸肌電活動,進而引起及延長PPOI的發(fā)生及持續(xù)時間[12],且阿片類藥物與受體結(jié)合后使肌間Ach的釋放受到抑制,進一步抑制胃腸蠕動。除了使用阿片類藥物等外源性因素,內(nèi)源性阿片肽在術(shù)后PPOI的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用[12]。

4.其他機制:手術(shù)方式也是PPOI發(fā)生的重要因素之一,有研究表明,開放手術(shù)較微創(chuàng)手術(shù)相比,會明顯增加PPOI的發(fā)生率,圍手術(shù)期輸血和晶體輸注也有助于PPOI的發(fā)生[13]。其他任何能降低胃腸動力的因素,如合并癥等,都有導(dǎo)致POI延長的風(fēng)險[3]。有研究指出,術(shù)中液體量對PPOI的發(fā)生發(fā)展也有重要影響,嚴格管理術(shù)中輸入量可幫助縮短病人術(shù)后康復(fù)所需時間[14]。而病人的心理因素,如緊張,焦慮等情緒也都會影響術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。機制的復(fù)雜性和相互作用也提示對于PPOI的治療不應(yīng)該指望只解決單一的影響因素以達到預(yù)期效果。PPOI發(fā)生的相關(guān)機制,見圖1。

圖1 PPOI發(fā)生的相關(guān)分子機制

二、PPOI的輔助診斷

PPOI目前大多傾向于通過臨床表現(xiàn)進行診斷,缺乏技術(shù)手段幫助驗證診斷,最近有幾種記錄胃腸道動力的新技術(shù),如動態(tài)光纖高分辨率(HR)結(jié)腸測壓[15]。另外一種非侵入性的方法是胃腸道電活動的皮膚記錄[16],利用下腹部的多通道皮膚表面電記錄結(jié)腸活動周期,形成電結(jié)腸圖(EColG),準確記錄了受試者在進食后結(jié)腸的電活動,證明通過記錄皮膚電活動能了解結(jié)腸活動狀態(tài)。同樣的,Gharibans等[17]通過改良非侵入性胃電(EGG)技術(shù),將單通道技術(shù)升級為多通道并去除信號偽影,使EGG能更準確地揭示胃腸道肌電動力學(xué)。另一種非侵入性方法是對小腸以及大腸運動的MRI成像,在手術(shù)組腸蠕動減少診斷方面達到了96%的準確性,94%的敏感性和100%的特異性[18]。

三、PPOI的相關(guān)治療

目前,PPOI仍然沒有特定的治療藥物,雖然更早的時候Delaney等[19]已完成阿維莫泮(Alvimopan)的Ⅲ期臨床試驗,但是因為其對心臟的不良反應(yīng)和高昂的成本,暫時沒有得到廣泛的使用。二甲基硅油是一種口服消泡劑,可以導(dǎo)致腸道內(nèi)的氣泡聚集,從而促進排泄,結(jié)果顯示,使用二甲基硅油治療的病人和不使用西美康治療的病人術(shù)后胃腸功能恢復(fù)沒有顯著差異[20]。很少有研究揭示病人術(shù)前身體狀況對PPOI的影響,最近有研究發(fā)現(xiàn),病人術(shù)前白蛋白水平能預(yù)測是否發(fā)生PPOI,具體來說,術(shù)前白蛋白水平低(臨界值為39.15g/L)的病人更容易發(fā)生PPOI[21],提示術(shù)前白蛋白水平可能作為獨立危險因素以預(yù)測PPOI的發(fā)生,為臨床預(yù)防PPOI的發(fā)生提供新的診療思路。多項研究指出,使用阿片類止痛藥會明顯延長病人術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間[6,21]?？赡芘c阿片受體密集分布于胃腸道有關(guān),術(shù)后減少阿片類止痛藥的使用或用非阿片藥物代替可能對胃腸道功能恢復(fù)有正向作用。利多卡因是常見的麻醉劑,具有止痛和抗炎作用, Paterson等[22]研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑對照組比較,圍手術(shù)期靜脈注射利多卡因?qū)Y(jié)腸手術(shù)后胃腸功能恢復(fù)有利。已經(jīng)進行的多項研究均證實腹部術(shù)后病人實施電針療法對預(yù)防PPOI有積極作用[23]。有研究發(fā)現(xiàn),嚼口香糖能減短病人腹部手術(shù)后至能耐受經(jīng)口進食前這一階段的時間[24],另外一項相似的研究發(fā)現(xiàn),咀嚼含有尼古丁的口香糖比普通口香糖效果更顯著[25],但有研究卻指出,嚼口香糖對術(shù)后早期能經(jīng)口進食的病人并無益處[26]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),PPOI發(fā)生的危險因素包括病人年齡≥65歲、開放手術(shù)、手術(shù)切口長度、疾病分期處于晚期(Ⅲ～Ⅳ)、注射七葉皂苷鈉、手術(shù)風(fēng)險分級、聯(lián)合器官切除等[1]。其中,注射七葉皂苷鈉為保護性因素,能顯著降低PPOI的發(fā)生。多項研究指出,注射用七葉皂苷鈉可以促進腹部開放手術(shù)后病人胃腸功能的恢復(fù)[27],并明顯減輕手術(shù)切口和胃腸道的水腫[28]。七葉皂苷鈉能明顯降低術(shù)后粘連性腸梗阻的發(fā)生率[29]。β-七葉皂苷鈉的分子結(jié)構(gòu)中的多環(huán)部分與糖皮質(zhì)激素受體GR內(nèi)源性配體氫化可的松相似,故七葉皂苷鈉的抗炎作用與糖皮質(zhì)激素相似,但沒有糖皮質(zhì)激素樣不良反應(yīng)[30]。

四、展望

雖然PPOI已經(jīng)受到外科學(xué)者越來越多的關(guān)注,但目前PPOI的發(fā)生機制尚無定論,仍然沒有明確的專家共識的診斷標準和治療手段;對本文提出的七葉皂苷鈉治療PPOI的相關(guān)研究還存在樣本量不足,減少PPOI發(fā)生率的機制不清楚,統(tǒng)計學(xué)方法存在缺陷,對藥物的有效性和安全性評估不足等問題。希望在后續(xù)的研究中能擴大樣本量,完善統(tǒng)計學(xué)方法并盡可能找出七葉皂苷鈉減少PPOI的相關(guān)機制,并完善七葉皂苷鈉在針對PPOI治療時的藥物有效性和安全性。我們還需要更多的研究以發(fā)現(xiàn)對PPOI有效果的藥物,以縮短病人住院時間,減少疾病痛苦。