解東陽 張兵強(qiáng) 李韶山

壺腹周圍癌約占胃腸道腫瘤的5%,泛指生長在乏特壺腹周圍2 cm以內(nèi)、十二指腸乳頭、膽總管下端的癌癥[1],其共同特點(diǎn)是小癌腫即可引起膽總管和胰管梗阻,早期臨床即表現(xiàn)為黃疸。目前,壺腹周圍癌的治療是一種多模式治療的概念,即根治性腫瘤切除術(shù)并結(jié)合全身輔助化療[2-3]。近些年,壺腹周圍癌發(fā)病率逐年升高,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道壺腹周圍癌術(shù)后5年的存活率約為40%～50%[4-5]。臨床中通常使用TNM分期來評估病人預(yù)后,但是相同分期病人的預(yù)后狀況不同,提示可能受到其他因素的影響。因此,僅使用單一的臨床分期預(yù)測病人預(yù)后的臨床價(jià)值不大[6]。有相關(guān)研究表明,腫瘤分子分型可以較精確地預(yù)測病人預(yù)后,更加有效地指導(dǎo)臨床治療,但檢測流程復(fù)雜且價(jià)格昂貴[7]。所以臨床醫(yī)生需要一種簡便、準(zhǔn)確的壺腹周圍癌預(yù)測模型用于判斷病人的預(yù)后。Nomogram圖是利用多變量建立簡單的圖形預(yù)測模型,顯示了各項(xiàng)危險(xiǎn)因素對結(jié)果的影響,提供對結(jié)果的運(yùn)算概率[8-9]。本研究基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的臨床病例數(shù)據(jù),通過數(shù)據(jù)分析建立Nomogram圖預(yù)測模型并進(jìn)行驗(yàn)證。

對象與方法

一、對象

本研究納入臨床病例資料來自美國國家癌癥研究所監(jiān)測,流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫,簡稱SEER數(shù)據(jù)庫(The Surveillance,Epidemiology,and End Results Program of the National Cancer Institute),收集2010～2015年的壺腹周圍癌病人的臨床資料。美國SEER數(shù)據(jù)庫所有病人信息已去除個(gè)人標(biāo)識,無需獲得病人知情同意,無需倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)依據(jù)國際腫瘤疾病分類,第三版(ICD-O-3),解剖學(xué)代碼:C24.1;(2)經(jīng)病理學(xué)確診;(3)只患有一種原發(fā)性腫瘤;(4)隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲;生存時(shí)間<1個(gè)月;既往確診或合并其他腫瘤;臨床病例資料不完整。根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)最終納入壺腹周圍癌病人1 775例(圖1)。

圖1 病人選擇流程圖

二、方法

從SEER數(shù)據(jù)庫提取壺腹周圍癌病人的年齡、性別、婚姻狀況、種族、臨床分期、TNM分期、腫瘤病理類型、腫瘤病理分級、腫瘤直徑、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、是否手術(shù)、是否放化療、生存時(shí)間、生存狀態(tài)等信息。其中臨床分期、TNM分期按照AJCC 7th標(biāo)準(zhǔn)整理。

腫瘤直徑分組采用X-tile(Yale University,USA),根據(jù)生存狀態(tài)取得最佳截?cái)嘀?分為3組:≤23 mm、24～39 mm、≥40 mm(圖2)。

圖2 X-tile軟件分析得出腫瘤直徑的最佳截?cái)嘀?/p>

年齡:<60歲、≥60歲;種族:白種人、黑種人、其他種族;婚姻狀態(tài):離婚、已婚、單身、喪偶;腫瘤病理分級:高分化、中分化、低分化、未分化;臨床分期:Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期;T分期:T1、T2、T3、T4;N分期:N0、N1;M分期:M0、M1;手術(shù):是、否;放療:是、否;化療:是、否;骨轉(zhuǎn)移:是、否;肺轉(zhuǎn)移:是、否;肝轉(zhuǎn)移:是、否。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用R(4.2.0)軟件對相關(guān)變量進(jìn)行生存分析得到最終結(jié)果。建立Nomogram圖預(yù)測模型,模型區(qū)分度采用Harrells C statistic評估一致性指數(shù)(C-index)及95%CI;模型價(jià)值分析采用受試者工作特征(ROC)曲線,并計(jì)算曲線下面積(AUC);一致性采用校準(zhǔn)曲線分析;臨床效用采用臨床決策曲線分析(DCA)方法判斷。

結(jié)果

1.建模組及驗(yàn)證組臨床資料:據(jù)研究指標(biāo)的納入情況,對符合要求的病例逐步篩選,本研究根據(jù)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)最終納入1 775例,在隨訪時(shí)間內(nèi)生存狀態(tài)為存活和死亡的樣本分別有738例和1 037例。按7∶3的比例分為建模組(1 242例)和驗(yàn)證組(533例)。建模組中大多數(shù)病人≥60歲(69.0%)、白種人(77.1%)、男性(57.6%)、已婚(62.2%);對于臨床分期,大多數(shù)病人被診斷為Ⅱ期(41.1%),其次是Ⅲ期(28.0%),Ⅰ期(27.1%),Ⅳ期(13.8%);TMN分期最高的分別是T2(31.8%)、N1(53.1%)、M0(96.2%);對于腫瘤分級,大多數(shù)病人病理分級為中分化(51.9%),其次為低分化(33.5%)、高分化(12.8%)、低分化(1.9%);腫瘤直徑多≤22 mm(51.7%);腺癌(88.0%)是最常見的組織學(xué)類型;在治療選擇方面,病人大多選擇手術(shù)治療(93.1%);78.6%和48.6%的病人拒絕進(jìn)行放化療;出現(xiàn)骨、肝、肺轉(zhuǎn)移的百分比分別是0.6%、2.8%和0.5%。

2.預(yù)后影響因素處理:將建模組變量經(jīng)單因素Cox回歸分析排除變量婚姻狀況、是否肺轉(zhuǎn)移、是否化療(P>0.05),其余變量納入多因素Cox回歸分析。將發(fā)生骨轉(zhuǎn)移病人(0.6%)給予排除。最終篩選出年齡、腫瘤病理分級、T分期、N分期、是否手術(shù)、腫瘤病理類型(P<0.05),為影響壺腹周圍癌病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表1)。

表1 影響壺腹周圍癌病人預(yù)后的單因素及多因素分析結(jié)果

3.列線圖預(yù)后模型的構(gòu)建與評估:基于篩選出6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,構(gòu)建預(yù)測壺腹周圍癌病人1年、3年、5年生存概率的預(yù)測模型(圖3)。建模組C指數(shù):0.704 7(95%CI:0.685 4,0.724 1),驗(yàn)證組C指數(shù):0.700 1(95%CI:0.668 9,0.731 4),建模組1年、2年、3年ROC曲線下面積分別為0.766、0.756、0.757。驗(yàn)證組1、2、3年ROC曲線下面積分別為0.736、0.733、0.742,C指數(shù)和AUC值的評價(jià)范圍0.5～1.0,超過0.7提示具有一定的準(zhǔn)確性,表明見預(yù)測模型具有較好的準(zhǔn)確性(圖4)。建模組與驗(yàn)證組中壺腹周圍癌病人1年、3年、5年的生存率預(yù)測的校正曲線顯示,預(yù)測的生存率與實(shí)際生存率有著較好的一致性,均接近標(biāo)準(zhǔn)曲線(圖5)。

圖3 預(yù)測壺腹周圍癌病人1年、3年、5年生存率的Nomogram圖

圖4 評價(jià)預(yù)測模型可靠性1年、3年、5年的ROC曲線,建模組(A、B、C)和驗(yàn)證組(D、E、F)

圖5 評價(jià)預(yù)測模型預(yù)測1年、3年、5年生存率準(zhǔn)確性的校準(zhǔn)曲線,建模組(A、B、C)和驗(yàn)證組(D、E、F)

4.列線圖預(yù)測模型的臨床價(jià)值:應(yīng)用決策曲線分析(DCA)來評估列線圖預(yù)測模型的臨床價(jià)值優(yōu)于AUC。根據(jù)驗(yàn)證組1年、3年、5年的決策曲線分析得出所建立的模型具有外部適用性,并且具有一定的臨床價(jià)值(圖6)。

圖6 驗(yàn)證組1年、3年、5年的決策曲線

討論

在美國,壺腹周圍腺癌在美國癌癥死亡原因中排名第5,僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌[10]。本研究利用美國SEER隊(duì)列中數(shù)據(jù)壺腹周圍癌病人的生存和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,通過對一致性指數(shù)、ROC曲線下面積、校準(zhǔn)曲線均顯示出建立的預(yù)測模型與實(shí)際生存率有高度一致性,并且決策曲線顯示所建立的模型具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

壺腹周圍癌的發(fā)病率隨著年齡的增長有著增加趨勢,國內(nèi)外多名研究者的報(bào)告表明,壺腹周圍癌老年人中的發(fā)病率較高,并且有觀點(diǎn)認(rèn)為,老年人不良結(jié)局概率高于年輕人[4,11-12]。本研究中年齡≥60歲的老年病人風(fēng)險(xiǎn)約為年齡<60歲病人的1.448倍,而且人數(shù)占比較大,病理類型多成低分化及未分化,5年生存率較低,與既往報(bào)道一致?？紤]可能與年齡增長、老年人身體各項(xiàng)機(jī)能退化,免疫力低,常合并慢性疾病,對手術(shù)耐受力低以及并發(fā)癥等情況相關(guān)。

壺腹周圍腫瘤是一種來自壺腹周圍區(qū)域的異質(zhì)性腫瘤,壺腹周圍解剖的復(fù)雜性使得很難確定該區(qū)域腫瘤的起源,通常發(fā)生在這些結(jié)合區(qū)域的癌可能在形成過程中,有未成熟的上皮代謝活躍,在一些致病因素刺激下,可發(fā)生病變[7,13]。盡管它們解剖接近,手術(shù)方式相似,但這些癌癥在結(jié)果上表現(xiàn)不同[12]。組織學(xué)亞型在生物學(xué)行為上的差異,對預(yù)后和結(jié)局有不同的影響[13]。本研究發(fā)現(xiàn),不同病理類型的腫瘤生存預(yù)后:類癌>腺癌>其他>浸潤性導(dǎo)管癌>印戒細(xì)胞癌。不同的結(jié)果可能與起源上皮有關(guān),在腫瘤發(fā)生方面有著特殊表現(xiàn)。所以其惡性程度、治療方式及預(yù)后也有一定差異。

腫瘤的病理分級是壺腹周圍癌的重要預(yù)后指標(biāo),腫瘤分級高的病人預(yù)后明顯較差[14]。有研究表明,壺腹周圍癌分化程度越低,其生長速度越快、侵襲力越強(qiáng),發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)及惡性程度越高,病人預(yù)后越差[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn),與高分化病人比較,中分化、低分化、未分化病人的風(fēng)險(xiǎn)提高了1.163倍、1.774倍、1.989倍,為壺腹周圍癌病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腫瘤的TNM分期根據(jù)原發(fā)腫瘤的浸潤范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分期,分期越高,病人生存率越低[12]。腫瘤細(xì)胞異常分布于組織間隙,向周圍進(jìn)行蔓延性、放射性生長對周圍組織或器官造成破壞[18]。臨床上淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移為手術(shù)方式及輔助治療的重要參考[10,19]。日本Matsui等[20]發(fā)現(xiàn)在壺腹周圍癌無淋巴結(jié)病人預(yù)后優(yōu)于有淋巴結(jié)的病人,并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量越多,預(yù)后越差。Hsu等[21]對同樣進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸手術(shù)及行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)后的病人進(jìn)行隨訪研究,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人生存時(shí)間較差,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們發(fā)現(xiàn),與T1期病人比較,T2期、T3期、T4期病人的生存風(fēng)險(xiǎn)提高了1.159倍、1.738倍和3.346倍,分期越晚,預(yù)后越差,N1分期風(fēng)險(xiǎn)較N0提高了1.488倍。T分期和N分期為壺腹周圍癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

壺腹周圍癌惡性程度高,早期癥狀無特異性表現(xiàn),進(jìn)展快,大部分病人就診時(shí)已為晚期[22]。手術(shù)是目前壺腹周圍癌唯一可能治愈的方法,包括部分胰十二指腸切除術(shù)作為根治性腫瘤切除術(shù),并結(jié)合全身輔助化療[2-3]。由于壺腹周圍癌位置特殊, 早期診斷, 手術(shù)切除率較高,多數(shù)研究均證實(shí),手術(shù)可以明顯提高病人生存率,延長壽命[22-24]。Morak 等[25]、Ostwal 等[26]對切除壺腹周圍腫瘤的病人回顧性分析,中位隨訪超過36個(gè)月后,觀察組和化療組3年總生存率分別為94.2%和100%(P=0.33),3年無病生存率分別為81.9%和90.9%(P=0.477),并未發(fā)現(xiàn)輔助化療的明顯益處。Morak 等[25]對經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的胰腺或壺腹周圍癌病人進(jìn)行動脈內(nèi)化療及放療,沒有證明生存獲益。Acharya等[27]對壺腹周圍癌的薈萃分析認(rèn)為,輔助化療或放化療對壺腹周圍癌的治療沒有相關(guān)的生存益處,輔助放化療并未改善長期生存率或局部區(qū)域復(fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)可明顯改善病人預(yù)后,放化療對預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有關(guān)放化療作用的大多數(shù)研究要么是回顧性的,要么樣本量有限,可能存在選擇偏倚或混雜變量,可能混淆結(jié)果。

本研究存在一些局限性,首先作為一項(xiàng)回顧性分析,我們排除了信息不完整的病人,可能存在選擇偏倚,其次,SEER數(shù)據(jù)庫中并未納入腫瘤復(fù)發(fā)率、靶向治療等信息,限制了我們對壺腹周圍癌病人的生存分析。因僅納入美國本土就診的相關(guān)病人基本信息,相關(guān)普適性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,我們將分析得到年齡、T分期、N分期、腫瘤病理分級、腫瘤病理類型、手術(shù)共6種獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的Nomogram圖預(yù)測模型,總體具有良好的預(yù)測價(jià)值,可以對壺腹周圍癌病人的預(yù)后進(jìn)行相對準(zhǔn)確的個(gè)體化評估。