薛家龍 劉星池 金希冬 鞠玲玲 張才燚 張怡寧 劉博

吸煙已被證明與肺鱗癌具有很強(qiáng)的相關(guān)性[1]。目前,越來越多的早期肺癌能夠被診斷,其5年總生存率也可達(dá)80%[2],但仍有15%的臨床ⅠA(cⅠA期)期病人可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LN metastasis)[3]。一項(xiàng)大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn),病人臨床分期與病理分期的一致性僅為59.9%[4]。Ding等[5]對1 543例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病人進(jìn)行排查發(fā)現(xiàn),吸煙史是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。在吸煙的cⅠA期肺腺癌病人中,能夠觀察到更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。本研究以cⅠA期肺腺癌病人作為觀察對象,根據(jù)病人的吸煙狀態(tài)進(jìn)行分組,比較不同組別病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及其與吸煙狀態(tài)和臨床病理之間的關(guān)系。

對象和方法

一、對象

2013年12月～2017年12月,于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院胸外科接受解剖性肺葉切除術(shù)的臨床ⅠA期肺腺癌病人156例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理檢查均為肺腺癌;(2)臨床分期均為ⅠA期;(3)均能耐受解剖性肺葉切除、淋巴結(jié)清掃術(shù);(4)淋巴結(jié)清掃方式為系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃;(5)既往無胸部手術(shù)史;(6)術(shù)前病人同意接受術(shù)后隨訪,且隨訪周期在3年以上。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前經(jīng)過放、化療治療;術(shù)中轉(zhuǎn)開胸;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；诓煌∪私刂怪潦中g(shù)時(shí)的吸煙情況[7],本研究將病人分為曾經(jīng)吸煙病人組(FSG組)47例,男31例,女16例,平均年齡(61.81±9.02)歲,曾有過吸煙史但截止到手術(shù)時(shí)已戒煙超過1年,吸煙病人組(SG組)45例,男37例,女8例,平均年齡(62.44±9.55)歲,當(dāng)前尚未戒煙或當(dāng)前戒煙時(shí)間少于1年;從未吸煙病人組(NSG組)54例,截止到手術(shù)時(shí),病人從未吸煙或總吸煙數(shù)量少于100支,男16例,女48例,平均年齡(60.5±9.19)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過〔Y(2021)010〕,病人知情且自愿參與本研究。

二、方法

1.觀察指標(biāo):(1) 一般臨床指標(biāo):記錄所有病人的術(shù)中出血量、術(shù)后24小時(shí)引流量以及術(shù)后48小時(shí)引流量、術(shù)后引流管留置時(shí)間和住院時(shí)間等指標(biāo)。(2)臨床病理及分期:最大腫瘤直徑通過測定縱橫兩個(gè)方向并選取其中比較大的直徑作為腫瘤的直徑,所有結(jié)果基于病理科測量腫瘤標(biāo)本所得。所有病灶組織經(jīng)病理切片,免疫組化最終確定病理分型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,并根據(jù)TNM分期確定病理分期。(3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率:為該病人淋巴結(jié)陽性數(shù)量與其清掃淋巴結(jié)總數(shù)的比值。淋巴結(jié)平均轉(zhuǎn)移率定義為,在去除未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人后,該組中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的平均值。

2.隨訪:每3～6個(gè)月隨訪1次。其中139例存活,17例死亡,死亡率10.90%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)樣本資料三組組間差異采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)),組間兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行;分類樣本資料組間差異均采用χ2檢驗(yàn)或精確Fisher檢驗(yàn)進(jìn)行,非參數(shù)多元Logistic回歸分析用于分析肺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素。采用Kaplan-Meier曲線繪制病人的累積生存曲線,并采用對數(shù)秩檢驗(yàn)(log-rank test)評價(jià)不同組間的差異。遠(yuǎn)期生存率采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.不同組別病人一般臨床資料及圍術(shù)期指標(biāo)比較:SG組和FSG組以男性病人為主,NSG組女性多于其他兩組(P<0.01)。在圍術(shù)期指標(biāo)方面,SG和FSG組病人的術(shù)中出血量和術(shù)后24小時(shí)、48小時(shí)引流量高于NSG病人,在三組間術(shù)后引流管留置時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 不同組別病人圍術(shù)期指標(biāo)比較

2.吸煙對不同組別病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響:本研究中共45例病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,占所有病人的28.85%。三組中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人數(shù)分別為15(FSG組)、19(SG組)和11(NSG組)。見表2。其中,SG組和FSG組病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于NSG組病人。見表2。三組病人均以T1c期和低分化為主,組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.314和P=0.732)。

表2 不同組別病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后病理

3.影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析:為了探究影響病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體因素,我們將所有病人的年齡、性別、吸煙情況、T分期以及腫瘤分化程度作為單變量劃入Logistic回歸模型,經(jīng)檢驗(yàn),年齡、性別、吸煙情況以及腫瘤分化程度是病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(表3),相較于從不吸煙的病人而言,持續(xù)吸煙(SG)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有所增加(OR=1.061,95%CI:0.008～0.437)。

表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

4.吸煙對病人術(shù)后生存的影響:截止到2020年12月31日,我們共隨訪到17例死亡病例,其中FSG、SG和NSG的死亡病例分別為6,6和5例。FSG、SG以及NSG病人的5年總生存率分別為87.23%,86.87%和92.19%,其中有過吸煙史(SG和FGS)病人的5年總生存率低于從不吸煙的病人(圖1A)。進(jìn)一步我們將病人性別、年齡、吸煙情況以及分化程度等指標(biāo)納入COX回歸分析,探究病人預(yù)后的影響指標(biāo),發(fā)現(xiàn)SG病人的無進(jìn)展生存時(shí)間遠(yuǎn)低于FSG病人和NSG病人。見圖1B,表4。

圖1 不同組別病人的5年總生存曲線(A),5年無病生存曲線(B)

表4 無進(jìn)展生存時(shí)間的Cox回歸分析

討論

吸煙作為惡性腫瘤的主要誘因,不僅可以誘發(fā)癌癥的產(chǎn)生,同時(shí)與LN轉(zhuǎn)移相關(guān)。低劑量CT技術(shù)的普及提高了早期肺癌的篩查能力,但其對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷能力仍存在弊端,導(dǎo)致臨床分期與病理分期不一致[4]。

本研究中,SG組病人和FSG組病人平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于NSG組。吸煙是預(yù)測NSCLC臨床ⅠA期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素[5]。 Maeda等[6]發(fā)現(xiàn),臨床ⅠA期肺腺癌吸煙病人的腫瘤表現(xiàn)出明顯的淋巴管浸潤,胸膜侵犯等現(xiàn)象,同時(shí)伴有明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,作者將原因歸因于煙霧中含有的大量有毒物質(zhì)會導(dǎo)致機(jī)體抑制癌癥的相關(guān)基因發(fā)生突變(如p53),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的快速生長[8-9]。本研究中,SG病人和FSG病人的腫瘤最大直徑大于NSG。

腫瘤直徑作為NSCLC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10],吸煙與NSCLC病人腫瘤直徑呈正相關(guān)[11]。隨著腫瘤的增大,病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率也隨之提高[12]。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑(T分期)并不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能是由于本研究所收集的發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人較少所導(dǎo)致。我們需要擴(kuò)大研究范圍以證明腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間的關(guān)系。盡管任何時(shí)間戒煙都有助于肺癌治療[13],但本研究中SG組和FSG組病人在腫瘤直徑并無明顯差異。本研究中,我們并未將戒煙時(shí)間長短納入研究指標(biāo),弱化了長期戒煙所引起的變化。

腫瘤分化程度作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的另一個(gè)獨(dú)立影響因素,其與吸煙之間的關(guān)系的直接證據(jù)較少。有研究發(fā)現(xiàn),低分化癌癥病人其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高,其原因可能是低分化的腫瘤,其侵襲性較強(qiáng),進(jìn)而導(dǎo)致病人出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移[12]。本研究中同樣觀察到SG組和FSG組中低分化病人占比例高于NSG組。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),腫瘤分化是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。

淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移對NSCLC病人的預(yù)后以及指導(dǎo)術(shù)后治療具有十分重要的意義[14]。一項(xiàng)乳腺癌病人相關(guān)研究表明,煙草的使用會促進(jìn)惡性疾病的早期傳播,進(jìn)而對病人的預(yù)后產(chǎn)生影響[15]。Maeda等[6]在探討cⅠA期肺腺與腫瘤侵襲性之間關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),吸煙史超過20年病人的5年生存率低于不吸煙病人,其原因可能是長期吸煙導(dǎo)致腫瘤更傾向于中低分化亞型,這使得腫瘤更具有侵襲性,影響病人的預(yù)后生存。本研究結(jié)果表明,有吸煙史的病人(SG組和FSG組)無論是在5年生存時(shí)間還是無進(jìn)展生存時(shí)間均低于從不吸煙的病人。

綜上所述,吸煙能夠與腫瘤分化程度共同影響病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在目前的隊(duì)列研究中,吸煙史、腫瘤分化程度是影響病人5年總生存期和5年無病生存期的獨(dú)立因素。

致 謝

薛家龍負(fù)責(zé)本研究病人的收集,數(shù)據(jù)分析及論文的撰寫。劉博負(fù)責(zé)指導(dǎo)項(xiàng)目研究的確立,文章撰寫及修改。許世廣,劉星池,金希冬參與了本研究的文章修改。鞠玲玲,張才燚,張怡寧參與了本研究文獻(xiàn)收集過程。