梁譞，那飛揚，秦夢瑤，2，楊輝，郭麗，郭琪，任蕾，2，陳德，劉東海，張蓉芳，2*

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）合并癥是指與其共存或互作的疾病狀態(tài)，這些疾病可影響B(tài)A 的嚴重程度、管理及控制，同時BA 也可能對合并癥的發(fā)展產(chǎn)生影響［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）作為BA 常見肺外合并癥之一，其在兒童BA 的患病率高達35%～66%［2-3］。研究表明，合并OSAHS 可能導(dǎo)致BA 病情加重及難以控制，BA 又可通過多種機制導(dǎo)致OSAHS 發(fā)生或進展［4-5］。目前，BA 合并OSAHS 已成為一項棘手的社會公共衛(wèi)生問題，兩者關(guān)系日益受到關(guān)注。本研究對BA 合并OSAHS 患兒的臨床特征及影響因素進行總結(jié)分析，旨在為臨床診治與預(yù)防該疾病提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2021 年9 月—2022 年8 月在甘肅省婦幼保健院兒童哮喘中心診治的臨床緩解期BA 患兒作為研究對象。納入標準：（1）6 ≤年齡＜12 歲；（2）納入患兒符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［6］中BA 的診斷標準。排除標準：（1）存在支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、肺血管畸形等先天性心肺發(fā)育畸形者；（2）存在氣道異物、急慢性呼吸道感染期、先天性喉軟骨發(fā)育不全、肺部腫瘤、肺部創(chuàng)傷等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；（3）既往接受腺樣體和/或扁桃體切除術(shù)、口腔矯治器等治療者；（4）存在鼻部腫瘤、鼻息肉、鼻中隔偏曲、后鼻孔閉鎖等疾病者；（5）合并有顱面畸形，如小下頜、短下頜、巨舌癥者；（6）存在循環(huán)功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、遺傳性和代謝性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、肝腎功能不全或其他可導(dǎo)致夜間低氧血癥的疾病者；（7）不愿配合完成相關(guān)檢測和/或接受調(diào)查者；（8）臨床資料存在缺失或中途退出研究者。本研究獲得甘肅省婦幼保健院倫理委員會審批批準〔（2021）GSFY 倫申［56］〕，受試患兒監(jiān)護人均簽署臨床知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 通過調(diào)閱患兒病歷及哮喘管理檔案收集并記錄納入患兒相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、哮喘病程、體質(zhì)量、身高、頸圍、頸長、被動吸煙史、反復(fù)呼吸道感染史、藥物/食物/粉塵等過敏史、粉塵/有害氣體等接觸史、家族過敏史、家族哮喘史、家族打鼾史、規(guī)范使用吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）、規(guī)律隨診、合并胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）、合并過敏性鼻炎、兒童哮喘控制測試（childhood asthma control test，C-ACT）評分，計算BMI 及頸圍/頸長比值。同時收集肺功能檢查結(jié)果、血清炎性細胞因子、25-羥維生素D〔25-（OH）D〕及C-反應(yīng)蛋白（CRP）檢測結(jié)果。

1.2.2 相關(guān)疾病診斷標準及研究指標定義 OSAHS 依據(jù)《中國兒童阻塞性睡眠呼吸暫停診斷與治療指南（2020）》［7］制訂的基于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）指標進行診斷。GERD 參照《小兒胃食管反流病診斷治療方案（試行）》［8］制訂的基于GERD 臨床癥狀、24 h 食管pH 值及胃鏡檢查進行診斷，其中24 h食管pH 監(jiān)測采用荷蘭MMS Orion Ⅱ便攜式pH 測定儀進行記錄。過敏性鼻炎符合《兒童過敏性鼻炎診療——臨床實踐指南》［9］中的診斷標準。規(guī)范使用ICS、規(guī)律隨診指入選患兒均按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》［6］治療方案規(guī)范應(yīng)用ICS 及進行哮喘管理。參照WHO 關(guān)于吸煙情況調(diào)查方法標準化建議，被動吸煙定義為患兒平均每天被動吸入吸咽者呼出的煙霧≥15 min。采用患兒BMI ≥相應(yīng)性別、年齡組界值進行肥胖判定［10］。

1.2.3 分組 根據(jù)患兒是否合并OSAHS，將患兒分為BA 合并OSAHS 組和單純BA 組。

1.2.4 肺功能測定方法 應(yīng)用耶格MasterScreen pneumo肺功能儀對患兒進行用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、峰值呼氣流量（PEF）等指標檢測，測試前進行環(huán)境、容積定標；囑受試者安靜休息15～20 min，并要求放松衣物；由臨床醫(yī)師及肺功能技師講解檢測步驟及配合要領(lǐng)，同時給予演示指導(dǎo)；按照《兒童肺功能系列指南（二）：肺容積和通氣功能》［11］中操作規(guī)范及質(zhì)控標準指導(dǎo)患兒完成測定并進行質(zhì)量控制，至少重復(fù)操作3 次，記錄最佳結(jié)果作為測量參數(shù)。

1.2.5 PSG 檢查方法 應(yīng)用飛利浦Alice LE PSG 對患兒進行7 h 以上持續(xù)并同步的夜間睡眠監(jiān)測，患兒均在自然狀態(tài)下入睡，檢查前24 h 禁止飲用或服用富含咖啡因/茶堿的飲品及鎮(zhèn)靜催眠藥物。PSG 采集微覺醒指數(shù)（MAI）、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）、夜間平均血氧飽和度（MSpO2）等多項機體生理性及病理性指標參數(shù)，并由2 名睡眠技師通過計算機軟件對監(jiān)測結(jié)果進行分析及校對。

1.2.6 血清炎性細胞因子、25-（OH）D 及CRP 檢測方法 于PSG 監(jiān)測后次日清晨采集患兒空腹靜脈血2 mL，室溫自然凝固20 min，使用TDL-40C 低速臺式大容量離心機（上海安亭科學(xué)儀器廠）（轉(zhuǎn)速2 500 r/min，離心半徑12.5 cm）離心20 min，收集上清液于EP 管，分裝編號后放入于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附劑測定檢測血清中白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、25-（OH）D、CRP 表達水平，其中IL-6、IL-8、TNF-α檢測試劑盒購自江蘇酶標生物科技有限公司，人25-（OH）D、CRP 試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司，檢測儀器為infinite M200PRO 多功能酶標儀（瑞士Tecan 公司），實驗操作嚴格按照說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)處理，計量資料結(jié)果采用（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析探究BA 合并OSAHS 患兒的影響因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入BA 患兒266 例，排除102 例不愿配合完成相關(guān)檢測和/或接受調(diào)查、18 例鼻中隔偏曲、12 例接受腺樣體和/或扁桃體切除術(shù)、10 例鼻息肉、6 例支氣管發(fā)育異常、4 例先天性心臟病、4 例急性呼吸道感染、1 例血液系統(tǒng)疾病患兒，最終納入研究109 例，其中男64 例，女45 例，平均年齡（9.6±2.1）歲，單純BA 組60 例、 BA 合并OSAHS 組49 例。BA合并OSAHS 組患兒PSG 監(jiān)測結(jié)果顯示平均總睡眠時間（486.45±69.14）min，睡眠效率（87.91±8.62）%，MAI（6.63±2.56），AHI（16.82±7.54） 次/h，LSpO2（82.65±6.37）%，MSpO2（93.06±1.61）%。GERD 患兒24 h pH 監(jiān)測結(jié)果顯示Boix-Ochoa 評分為（82.53±34.26）分，酸反流指數(shù)（19.75±11.47）%。

2.2 兩組患者臨床特征比較 BA 合并OSAHS 組患兒肥胖比例、頸圍、頸圍/頸長、合并GERD 比例、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP 高 于 單 純BA 組，25-（OH）D、FEV1、FVC、PEF、C-ACT 評分低于單純BA 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒年齡、性別、哮喘病程、頸長、被動吸煙史比例、反復(fù)呼吸道感染史比例、藥物/食物/粉塵等過敏史比例、粉塵/有害氣體等接觸史比例、家族過敏史比例、家族哮喘史比例、家族打鼾史比例、規(guī)范使用ICS 比例、規(guī)律隨診比例、合并過敏性鼻炎比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

2.3 BA 患兒合并OSAHS 影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以是否合并OSAHS（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量肥胖（賦值：是=1，否=0）、頸圍（賦值：實測值）、頸圍/頸長（賦值：實測值）、合并GERD（賦值：是=1，否=0）、25-（OH）D（賦值：實測值）、IL-6（賦值：實測值）、IL-8（賦值：實測值）、TNF-α（賦值：實測值）、CRP（賦值：實測值）、FEV1（賦值：實測值）、FVC（賦值：實測值）、PEF（賦值：實測值）、C-ACT 評分（賦值：實測值）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，肥胖、頸圍增大、合并GERD 是BA 患兒合并OSAHS 的危險因素（P＜0.05），25-（OH）D 水平升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護因素（P＜0.05），見表2。

表2 BA 患兒合并OSAHS 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome in bronchial asthma in children

3 討論

BA 和OSAHS 是困擾兒童健康的兩大慢性疾病，因兩類疾病復(fù)雜交互，致BA 患病率目前仍呈上升趨勢。總結(jié)BA 合并OSAHS 患兒的臨床特征及探索影響其發(fā)病的多種因素，并采取相應(yīng)臨床管理措施，可能有利于此類患兒疾病控制水平的提高及生命質(zhì)量的改善。

肥胖被認為與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，多項臨床及流行病學(xué)研究表明肥胖會顯著增加兒童BA 及OSAHS的發(fā)病風險［12-13］。XU 等［13］對1 009 例2～15 歲發(fā)生OSAHS 的患兒進行分析顯示肥胖是OSAHS 的主要影響因素，而頸圍≥30 cm 并非其影響因素。KUTI［14］在探討兒童哮喘嚴重程度和癥狀控制的相關(guān)影響因素時發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖是兒童持續(xù)性哮喘的獨立危險因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BA 合并OSAHS 組患兒肥胖比例、頸圍、頸圍/頸長高于單純BA 組，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果表明，肥胖、頸圍增大是BA 合并OSAHS 的獨立危險因素。肥胖與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制尚未完全闡明，肥胖可對氣道壁機械性能產(chǎn)生負性效應(yīng)［15］，頸部過多脂肪蓄積造成咽腔狹窄，伴隨舌根、舌體、軟腭、懸雍垂等軟組織體積異常增大、加重氣道塌陷及閉塞，此外，胸腹部大量脂肪積聚，胸壁及橫膈運動受限，進而導(dǎo)致胸廓順應(yīng)性下降及肺呼吸功能減退。有研究顯示，過量脂肪組織可以分泌大量的促炎細胞因子和趨化因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12、IL-17、單核細胞趨化因子1 和瘦素等，這些生物活性遞質(zhì)觸發(fā)炎性反應(yīng)，趨化巨噬細胞向脂肪組織浸潤，通過正反饋作用放大炎癥效應(yīng)，增加氧化應(yīng)激、細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機體產(chǎn)生脂毒性損害和處于慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)［16-18］。上述相關(guān)機制一定程度上解釋了肥胖作為共同危險因素參與BA 合并OSAHS 的致病途徑，提示防控兒童肥胖對于減少BA 合并OSAHS 的患病率有重要意義。

GERD 患者胃酸清除功能在睡眠期間下降，當同時合并OSAHS 時，可通過酸性反流物引起上呼吸道炎癥和水腫增加氣道梗阻進而加重OSAHS，也可因微量誤吸胃內(nèi)容物造成呼吸道黏膜損傷和刺激迷走神經(jīng)引起支氣管痙攣而發(fā)生哮喘。張澤丹等［19］在不同亞型GERD患者規(guī)范治療前后OSAHS 發(fā)生率對比中發(fā)現(xiàn)，治療后非糜爛性反流病（NERD）及糜爛性反流?。≧E）患者OSAHS 發(fā)生率均出現(xiàn)下降。KIM 等［20］使用國家樣本隊列進行兩項縱向隨訪研究探討兒童哮喘和GERD 之間的雙向關(guān)系，研究Ⅰ中哮喘患兒（n=86 096）與對照組（n=86 096）按1∶1 匹配，研究Ⅱ中GERD 患兒（n=532）與對照組（n=1 064）按1∶2 匹配，結(jié)果顯示研究Ⅰ中哮喘組發(fā)生GERD 風險比是對照Ⅰ組的1.36 倍〔95%CI（1.20，1.54）〕，研究Ⅱ中GERD 組發(fā)生哮喘風險比是對照Ⅱ組的1.62 倍〔95%CI（1.21，2.18）〕，證實兒童哮喘與GERD 存在雙向關(guān)聯(lián)。本研究中BA 合并OSAHS 組患兒合并GERD 比例高于單純BA 組，且GERD 是BA 患兒合并OSAHS 的獨立危險因素，存在GERD 的BA 患兒發(fā)生OSAHS 的風險是未合并GERD者的7.756 倍。

維生素D3在調(diào)節(jié)機體固有免疫與獲得免疫中扮演著重要的角色，其可抑制輔助性T 細胞2 細胞增殖，降低總IgE 產(chǎn)生［21］，下調(diào)樹突狀細胞抗原提呈作用［22］，促進調(diào)節(jié)性T 細胞分化［23］，通過上述機制達到直接或間接抗炎的生物學(xué)效應(yīng)。沈廣娥等［24］對哮喘及健康兒童血清25-（OH）D 及總IgE 水平進行比較，結(jié)果顯示哮喘患兒25-（OH）D 水平明顯降低，其水平與總IgE呈負相關(guān)。CUI 等［25］在探討維生素D 在兒童OSAHS治療中的作用中發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患兒普遍存在維生素D缺乏，經(jīng)過維生素D 補充治療后其學(xué)習行為問題及多動指數(shù)得到改善。本研究兩組患兒臨床特征比較及多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，25-（OH）D 水平升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護因素。

有研究顯示，BA 患兒合并OSAHS 更易出現(xiàn)日間和夜間哮喘癥狀，是導(dǎo)致BA 患兒癥狀加重、生活質(zhì)量變差和頻繁惡化的危險因素［4］。本研究結(jié)果顯示，BA 合并OSAHS 組患兒FEV1、FVC、PEF、C-ACT 評分均低于BA 組，提示BA 合并OSAHS 患兒的肺功能指標比單純BA 下降更為嚴重，且降低了BA 臨床控制水平?？紤]有如下原因：（1）BA 患兒因合并OSAHS 而出現(xiàn)間歇性低氧的特征性改變，缺氧-復(fù)氧作為啟動因素會引發(fā)氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-8 釋放增加，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶及氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛含量升高，抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶表達水平降低［26］，從而增加氣道炎癥的發(fā)生或直接引發(fā)氣道平滑肌收縮。（2）BA和睡眠障礙關(guān)系密切［27］，肺功能指標FEV1、PEF 等與睡眠紊亂呈負相關(guān)［28］。BA 因氣道阻塞影響睡眠過程，從而普遍存在睡眠質(zhì)量下降，當合并OSAHS 時因頻發(fā)微覺醒、深睡眠減少進一步加重睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。BA 引發(fā)的睡眠紊亂會增加氣道閉合而掩蓋或加重并存的OSAHS，進而使BA 難以控制［29］。（3）OSAHS 還可通過增加迷走神經(jīng)張力及激活氣道毒蕈堿受體，致使支氣管收縮，此外，OSAHS 間歇性低氧或高碳酸血癥會刺激外周化學(xué)感受器中的頸動脈體而增加氣道反應(yīng)性而誘發(fā)BA 發(fā)作［30］。

綜上所述，BA 合并OSAHS 可導(dǎo)致BA 患兒病情加重且降低其臨床控制程度，肥胖、頸圍大、合并GERD是BA 患兒合并OSAHS 的危險風險，25-（OH）D 升高是BA 患兒合并OSAHS 的保護風險。臨床應(yīng)針對高危因素采取相應(yīng)的干預(yù)措施，可能有利于進一步減少BA合并OSAHS 的發(fā)生，且對哮喘控制效果的提升具有重要意義。本研究為單中心回顧性研究，樣本量納入相對偏小，存在一定局限性，未來可進行多中心、大樣本量分析，可提高統(tǒng)計學(xué)的檢驗效能。

作者貢獻：梁譞、張蓉芳負責研究設(shè)計、論文撰寫、投稿及修改； 那飛揚、秦夢瑤、楊輝負責研究實施、數(shù)據(jù)收集及整理；郭麗、郭琪、任蕾、陳德參與研究實施、數(shù)據(jù)收集；劉東海、張蓉芳負責質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。