蒲博軒 季潤青 赫廣達 霍西茜 彭越 張麗華

射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是左心室射血分數(shù)（LVEF）≥50%的心力衰竭（心衰），約占全部心衰患者的40%～50%，其預后差、死亡率高[1-2]；此外，HFpEF 患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）比射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）差[3-4]，因此改善HRQoL 及降低死亡率是HFpEF 患者管理的重要目標。急性心衰患者因心衰癥狀和體征導致HRQoL降低，但是經(jīng)過住院治療后，急性HFpEF 患者的HRQoL 能否改善的數(shù)據(jù)較匱乏，既往研究主要關(guān)注慢性心衰患者的變化，并發(fā)現(xiàn)HRQoL 與長期死亡風險相關(guān)[5-6]。此外，既往研究主要關(guān)注急性心衰患者單個時間點的HRQoL 與死亡的關(guān)聯(lián)[7]，少數(shù)研究探索了出院后隨訪時HRQoL 較入院時的變化與死亡的關(guān)系[8]，但鮮有研究探索急性HFpEF 患者出院后HRQoL 的短期內(nèi)變化及其與出院后2 年死亡的關(guān)聯(lián)。本研究基于重大慢病國家注冊登記研究心衰前瞻隊列，分析急性HFpEF 患者出院后1 個月HRQoL 較入院時的短期變化情況及其與長期死亡的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對象：本研究基于重大慢病國家注冊登記研究心衰前瞻隊列，該隊列自2016 年8 月至2018年5 月在全國52 家醫(yī)院前瞻性入選≥18 歲、因急性心衰入院的患者[4]。本研究排除了院內(nèi)死亡、無基線LVEF 記錄、出院后1 個月內(nèi)死亡、失訪患者，僅納入入院時和出院后1 個月均完成堪薩斯城心肌病問卷-12（KCCQ-12）的HFpEF 患者。最終納入1 479 例HFpEF 患者。住院期間通過面訪完成基線問卷和收集病歷掃描件，按照統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標準提取中心性數(shù)據(jù)，并采集血樣用于中心實驗室分析，出院后1 個月、6 個月、1 年、2 年時隨訪。本研究經(jīng)中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2016-770），入選患者均簽署知情同意書。

數(shù)據(jù)收集及變量定義：本研究收集患者的社會人口學特征、吸煙史、血壓、心率、LVEF、NYHA心功能分級、病史、出院后1 個月用藥情況、實驗室檢查指標及出院后2 年內(nèi)的生存情況。按照中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院的超聲測量標準操作手冊檢查超聲心動圖。根據(jù)病歷入院診斷、既往史、出院診斷及實驗室檢測指標確定患者的病史?；颊叩难獕汉蚇YHA 心功能分級采用病歷中的首次記錄信息。N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）采用中心實驗室檢測結(jié)果。結(jié)局變量是出院后2 年內(nèi)全因死亡、心血管死亡，根據(jù)病歷、死亡記錄、國家死因登記系統(tǒng)核實死亡事件及死亡原因。應(yīng)用KCCQ-12 定量評估HRQoL，KCCQ-12 包含12 個條目，涵蓋體力活動受限、癥狀頻率、社交受限和生活質(zhì)量維度，評分范圍為0～100 分，評分越高表示HRQoL 越好，5分為有臨床意義的最小差異[9]。根據(jù)入院48 h 內(nèi)與出院后1 個月時KCCQ-12 評分變化值（ΔKCCQ）將患者分為好轉(zhuǎn)組（ΔKCCQ＞5 分）、穩(wěn)定組（ΔKCCQ在-5～5 分）、惡化組（ΔKCCQ＜-5 分）。

統(tǒng)計學方法：使用SAS 9.4 軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量采用中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量采用頻數(shù)或百分比表示。對于連續(xù)變量采用Kruskal-Wallis H 檢驗，多重比較采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner法；對于分類變量采用卡方檢驗，多重比較時采用Bonferroni 法校正（0.017），采用Kaplan-Meier 生存曲線展示三組患者的生存曲線和log-rank 檢驗進行組間比較。采用限制性樣條函數(shù)分析ΔKCCQ 與2 年死亡的線性關(guān)聯(lián)；采用單因素和多因素Cox 回歸模型分析三組患者的ΔKCCQ 與2 年死亡的關(guān)聯(lián)以及變化值作為連續(xù)變量與死亡的關(guān)聯(lián)，多因素模型調(diào)整社會人口學特征（年齡、性別、受教育程度）、吸煙史、病史（高血壓、心房顫動、糖尿病、腎功能下降、腦卒中、心肌梗死、既往心衰）、臨床特征（血壓、NYHA 心功能分級）、NT-proBNP、出院后1 個月用藥（用藥種類、用藥方式）、基線KCCQ-12 評分。14 例（0.9%）患者NT-proBNP 缺失，采用均值插補。所有檢測為雙側(cè)檢驗，三組比較P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義，組間兩兩比較P＜0.017 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 全部及三組患者的基本特征分析（表1）

表1 全部及三組患者的基本特征[例(%)]

重大慢病國家注冊登記研究心衰前瞻隊列入選4 907 例心衰患者，排除32 例院內(nèi)死亡、293 例無基線LVEF 記錄、124 例出院后1 個月內(nèi)死亡患者，根據(jù)LVEF ≥50%選取1 655 例HFpEF 患者，再排除161 例未完成入院及出院后1 個月KCCQ-12 問卷和15 例失訪患者，最終1 479 例HFpEF 患者納入分析，其中位年齡71（63，79）歲，女性占51.8%，最常見的合并癥為高血壓（67.3%）、心房顫動（45.1%）和糖尿?。?1.4%）。其中，好轉(zhuǎn)組1 071例（72.4%），穩(wěn)定組190 例（12.8%），惡化組218 例（14.7%）。與好轉(zhuǎn)組相比，惡化組高中及以上學歷患者比例較低，惡化組和穩(wěn)定組NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者比例均低于好轉(zhuǎn)組，且基線KCCQ-12評分均顯著高于好轉(zhuǎn)組（P 均＜0.017）。

2.2 三組患者的死亡率比較

出院后2 年期間294（19.9%）例患者發(fā)生全因死亡，其中145（9.8%）為心血管死亡，三組患者的Kaplan-Meier 曲線見圖1，未經(jīng)校正的情況下，三組的全因死亡率、心血管死亡率差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

圖1 三組患者出院后2 年內(nèi)全因死亡（1A）和心血管死亡（1B）的Kaplan-Meier 生存曲線分析

多因素Cox 回歸模型分析調(diào)整社會人口學特征、吸煙史、病史、臨床特征、NT-proBNP、出院后1 個月用藥、基線KCCQ-12 評分后結(jié)果顯示，與好轉(zhuǎn)組相比，惡化組與穩(wěn)定組2 年內(nèi)全因死亡風險（HR=2.26，95% CI：1.61～3.17，P＜0.01；HR=1.78，95% CI：1.25～2.55，P＜0.01）和 心 血 管 死 亡 風 險（HR=2.99，95% CI：1.86～4.81，P＜0.01；HR=2.58，95% CI：1.61～4.13，P＜0.01）均增加（圖2）。

圖2 三組患者出院后2 年內(nèi)死亡風險的多因素Cox 回歸模型分析

2.3 ΔKCCQ 與死亡風險的關(guān)聯(lián)

限制性樣條函數(shù)單因素分析顯示，ΔKCCQ 與全因死亡、心血管死亡風險均呈非線性關(guān)系（P 均＜0.05），調(diào)整社會人口學特征、吸煙史、病史、臨床特征、NT-proBNP、出院后1 個月用藥、基線KCCQ-12 評分后，ΔKCCQ 與全因死亡和心血管死亡均呈線性負相關(guān)（P 均＞0.05，圖3）。將ΔKCCQ作為連續(xù)變量納入Cox 回歸模型分析（表2）發(fā)現(xiàn)，1 個月隨訪時ΔKCCQ 每增加5 分，2 年內(nèi)全因死 亡 風 險 降 低7%（HR=0.93，95%CI：0.91～0.96，P＜0.01），心 血 管 死 亡 風 險 降 低9%（HR=0.91，95%CI：0.87～0.94，P＜0.01）。

圖3 KCCQ-12 評分變化值與全因死亡（3A）、心血管死亡（3B）風險的線性關(guān)聯(lián)

表2 KCCQ-12 評分變化值作為連續(xù)變量與死亡風險相關(guān)性的Cox 回歸模型分析

3 討論

基于一項多中心前瞻性隊列研究，本研究報道了國人急性HFpEF 患者出院后1 個月較入院時HRQoL 的變化情況，并證明了短期HRQoL 變化與2 年死亡之間的顯著相關(guān)性。雖然72.4%的患者出院后1 個月HRQoL 好轉(zhuǎn)，但14.7%的患者惡化，12.8%的患者穩(wěn)定不變。相比好轉(zhuǎn)組，惡化組與穩(wěn)定組2 年內(nèi)全因死亡風險分別是好轉(zhuǎn)組的2.26 倍和1.78 倍，心血管死亡風險分別是好轉(zhuǎn)組的2.99 倍和2.58 倍。此外，ΔKCCQ 與2 年內(nèi)全因死亡和心血管死亡呈線性負相關(guān)，變化值每增加5 分，2 年內(nèi)全因死亡、心血管死亡風險分別降低7%、9%。

本研究中，惡化組患者入院時病情輕于好轉(zhuǎn)組和穩(wěn)定組患者，其合并癥與其余兩組相近，與好轉(zhuǎn)組患者相比，惡化組患者的NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者比例更低和基線KCCQ-12 評分更高，其原因可能是心衰急性期病情不穩(wěn)定、對治療用藥的反應(yīng)不同或在隨訪期間發(fā)生其他臨床事件，導致患者HRQoL 變化存在多樣性[10]。

不同類型HRQoL 變化的急性HFpEF 患者長期死亡風險存在顯著差異。惡化組患者的2 年全因死亡、心血管死亡風險分別是好轉(zhuǎn)組患者的2.26倍、2.99 倍，該發(fā)現(xiàn)與既往研究結(jié)果相似。在加拿大艾伯塔心臟隊列191 例HFpEF 患者中發(fā)現(xiàn)，與KCCQ 評分穩(wěn)定和好轉(zhuǎn)的患者相比，1 年隨訪時較基線KCCQ 評分惡化的患者3 年全因死亡風險更高[11]；EPHESUS 研究采用KCCQ-23 評估1 358 例急性心肌梗死后HFrEF 患者出院后1 個月和3 個月隨訪間HRQoL，發(fā)現(xiàn)HRQoL 惡化的患者2 年全因死亡發(fā)生率是HRQoL 改善患者的2 倍[12]；納入2 038 例HFrEF患者的HF-ACTION 研究結(jié)果顯示，從基線到3 個月 KCCQ-23 評分降低的患者3 年全因死亡、心血管死亡風險均明顯高于評分無變化或增加的患者[13]；但上述研究或樣本量小或只入選了HFrEF 患者，因此研究結(jié)論的推廣受到較大程度限制，而本研究不僅通過采用大樣本HFpEF 患者的數(shù)據(jù)對上述研究進行了補充，也進一步說明了ΔKCCQ 的預后價值，按KCCQ-12 評分的1 個月變化值進行分類可以在早期識別HRQoL 惡化的患者，進而早期識別出長期不良臨床結(jié)局風險相對較高的HFpEF 患者，以便采取改善HRQoL 和優(yōu)化長期預后的臨床策略。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性HFpEF 患者出院后1 個月的ΔKCCQ 可以作為長期死亡風險預測的重要指標，ΔKCCQ 與全因和心血管死亡風險均呈線性負相關(guān)，每增加5 分，2 年全因死亡、心血管死亡風險分別降低7%、9%。來自TOPCATE 研究和HF-ACTION研究的數(shù)據(jù)使用第2 次和第3 次隨訪時的KCCQ-23評分的變化值，發(fā)現(xiàn)在TOPCATE 研究的1 372 例HFpEF 患者和HF-ACTION 研究的1 669 例HFrEF患者中，KCCQ-23 評分每增加5 分，HFpEF 患者2 年全因死亡、心血管死亡風險分別降低5%、6%，HFrEF 患者9 個月全因死亡、心血管死亡風險分別降低9%、5%[14]；EPHESUS 研究也發(fā)現(xiàn)，HFrEF 患者出院后1 個月和3 個月時的KCCQ-23 評分每下降5 分，2 年全因死亡、心血管死亡風險分別增加9%、11%[12]；但上述研究均為設(shè)定嚴格篩選條件的慢性心衰患者臨床試驗，且均未研究基線與第1 次隨訪時的KCCQ 變化與死亡的關(guān)聯(lián)，而本研究采用高質(zhì)量的前瞻性隊列中的急性HFpEF 患者入院時與第1 次隨訪間的ΔKCCQ，發(fā)現(xiàn)基于KCCQ-12 評價HRQoL 短期變化與長期死亡風險密切相關(guān)，對上述研究進行了補充且擴大了結(jié)論的應(yīng)用范圍。

本研究有局限性：第一，本研究中9.7%患者出院后1 個月內(nèi)存活但拒絕完成KCCQ-12 問卷，可能會有選擇偏倚。猜測這部分患者HRQoL 可能更差，可能會低估惡化患者比例。第二，盡管在多因素模型中對潛在的混雜因素進行了調(diào)整，但仍可能有殘余混雜，但本研究通過嚴格質(zhì)量控制收集了綜合的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，盡量減少潛在的偏倚。只有0.9%的患者在生命狀況未知的情況下失去隨訪。

總之，在急性HFpEF 患者中，14.7%的患者在出院后1 個月HRQoL 較入院時惡化，基于KCCQ-12 評價的HRQoL 短期變化與長期死亡密切相關(guān)，HRQoL 惡化和穩(wěn)定的患者長期死亡風險顯著高于好轉(zhuǎn)患者，因此了解急性HFpEF 患者出院前后HRQoL 變化及其與長期死亡的關(guān)聯(lián)對于臨床策略的制定及評估患者的預后具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突