楊林

肥胖是一種日益嚴(yán)重的全球流行病,也是世界上的一個(gè)主要健康問(wèn)題。由于生活方式的迅速改變,肥胖癥和肥胖相關(guān)并發(fā)癥在過(guò)去的二十年里急劇上升。目前已證明肥胖是慢性腎臟病(CKD)發(fā)展及進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。1923年P(guān)reble首次觀察到1 000例的肥胖癥患者中有40%出現(xiàn)蛋白尿;Weisinger等在1974年的研究明確了肥胖與腎小球病變具有特定的相關(guān)性;Kambham等于2001年將以肥胖伴蛋白尿?yàn)樘卣鞯募膊≌矫麨榉逝窒嚓P(guān)性腎病(ORG)[1-3]。

一、ORG的發(fā)病機(jī)制

迄今為止ORG的發(fā)病機(jī)制不甚明了,主要包括以下幾個(gè)方面:

1.血流動(dòng)力學(xué)改變:目前認(rèn)為這是ORG最關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),肥胖癥初期血流動(dòng)力學(xué)即發(fā)生了變化[4]。肥胖患者腎小球?yàn)V過(guò)率增加會(huì)導(dǎo)致較高的濾過(guò)率和腎小管超負(fù)荷,這將引起近端小管水和鈉的重吸收,隨后通過(guò)管-球反饋進(jìn)一步增加腎小球?yàn)V過(guò)。腎臟入球小動(dòng)脈擴(kuò)張,腎小球毛細(xì)血管的壓力升高,管壁張力顯著增加,毛細(xì)血管擴(kuò)充,致足細(xì)胞的分布密度相對(duì)減少,導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。且一旦出現(xiàn)腎臟受累,ORG即隨蛋白尿的程度而進(jìn)展。

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度激活:肥胖患者RAAS過(guò)度激活在ORG的發(fā)病機(jī)制和持續(xù)存在中起著重要作用,可能的發(fā)生機(jī)制包括:(1)內(nèi)臟脂肪壓迫腎門和實(shí)質(zhì)導(dǎo)致機(jī)械性血流動(dòng)力學(xué)變化;(2)腹腔內(nèi)壓升高;(3)通過(guò)內(nèi)臟脂肪和交感系統(tǒng)誘導(dǎo)的神經(jīng)激素刺激直接合成RAAS的不同成分[5]。血管緊張素原可由腎臟及脂肪組織生成,通過(guò)活化RAAS,促進(jìn)血管緊張素Ⅱ和醛固酮的分泌,使得出球小動(dòng)脈的收縮力比入球小動(dòng)脈更強(qiáng),進(jìn)而增高了腎小球毛細(xì)血管的壓力及腎小球的濾過(guò)率。血管緊張素Ⅱ可激發(fā)腎小管管腔內(nèi)Na+-H+離子的交換通道和基底膜的Na+/K+-ATP酶,促使鈉離子在近端小管及遠(yuǎn)端小管的重吸收增加;且鹽皮質(zhì)激素受體也可被直接活化,增加鈉的重吸收。因此,RAAS過(guò)度激活可造成腎小球高灌注、高壓力、高濾過(guò)[6]。持續(xù)三高可增加腎小球毛細(xì)血管壁張力,損傷內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞,最終導(dǎo)致腎小球發(fā)生硬化、纖維化等。此外,血管緊張素Ⅱ也可通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β,誘導(dǎo)腎臟纖維化及足細(xì)胞凋亡。

3.胰島素抵抗:肥胖癥患者通常出現(xiàn)胰島素抵抗,引發(fā)機(jī)體代償性地釋放過(guò)量的胰島素,從而增加肝臟脂蛋白的生成。高脂血癥促使尿酸在腎小管的重吸收增加,由此形成的高尿酸血癥加劇了對(duì)腎臟的損害。而且,多種細(xì)胞因子,如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)和IGF-2等,均可造成腎小球肥大。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可使內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原活化抑制劑1(PAI-1)水平升高而損傷腎臟血管。此外,胰島素抵抗亦可誘發(fā)代謝綜合征、炎癥性脂肪因子失調(diào)和輕度系統(tǒng)性炎癥[7]。有研究證實(shí)在血脂、血糖及胰島素等代謝參數(shù)中,胰島素抵抗指數(shù)和ORG患病率的相關(guān)性顯著,與蛋白尿具有正相關(guān)性,具有簡(jiǎn)便、廉價(jià)、非侵入及可重現(xiàn)的特點(diǎn),因此可當(dāng)作輔助監(jiān)測(cè)ORG的指標(biāo)。

4.脂肪因子與炎癥:肥胖患者異常肥大的脂肪細(xì)胞與炎癥性脂肪因子的分泌異常有關(guān),如腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-10、纖溶酶原激活物抑制物1、C反應(yīng)蛋白、血清瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等增加,脂聯(lián)素減少,誘導(dǎo)慢性低強(qiáng)度炎癥的發(fā)生。血清瘦素刺激Ⅳ型膠原的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積及腎臟纖維化,并通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β促使腎小管纖維化的發(fā)展[8-9]。血清瘦素還可促進(jìn)脂肪酸氧化,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)和釋放促炎細(xì)胞因子,如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)。肥胖患者存在較低水平的脂聯(lián)素,這與胰島素抵抗及葡萄糖和脂肪酸代謝障礙密切相關(guān)。在脂聯(lián)素敲除小鼠中,足細(xì)胞的足突喪失已被證明可增加蛋白尿;反之,應(yīng)用外源性脂聯(lián)素處理可部分挽救蛋白尿的形成。脂聯(lián)素通過(guò)減少系膜中高糖引發(fā)的活性氧自由基的積累,加速內(nèi)皮一氧化氮合酶的合成,從而對(duì)系膜細(xì)胞起保護(hù)作用。此外,在培養(yǎng)的足細(xì)胞中,脂聯(lián)素激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)減少了對(duì)白蛋白的滲透性及氧化應(yīng)激反應(yīng)。ORG患者體內(nèi)檢測(cè)出較高水平的抵抗素,后者刺激內(nèi)皮素-1合成,內(nèi)皮素在激活的內(nèi)皮細(xì)胞中造成內(nèi)皮功能失常[10],在ORG的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮一定的功能。

5.脂代謝紊亂與脂毒性:Moorhead等[11]首次解釋了脂質(zhì)水平異?？赡軐?dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展的可能機(jī)制,提出了脂質(zhì)腎毒性假說(shuō)。在腎臟中某些類型細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)積聚特別敏感,如腎近端小管上皮細(xì)胞(RPTEC)、足細(xì)胞和系膜細(xì)胞[12]。這些細(xì)胞沒(méi)有足夠的能力處理脂質(zhì)過(guò)載,因此,脂質(zhì)在這些細(xì)胞中的積聚導(dǎo)致活性氧(ROS)產(chǎn)生、RAAS功能異常、促炎和促纖維化因子分泌及胰島素抵抗,造成腎臟的結(jié)構(gòu)及功能的進(jìn)行性損害。有學(xué)者認(rèn)為,線粒體功能障礙是高脂食物誘發(fā)腎臟病變的重要原因[13]。一項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果表明,缺乏編碼膽綠素還原酶A(BVRA)的小鼠出現(xiàn)近端腎小管細(xì)胞毒性及脂質(zhì)積聚,或許與線粒體呼吸和氧化損傷相關(guān)。腎小管全基因組分析結(jié)果顯示,在小鼠和人類腎間質(zhì)纖維化模型中,許多重要的線粒體酶和脂肪酸氧化調(diào)節(jié)因子,如過(guò)氧化物酶體增殖激活受體a/g(PPARa和PPARg)的水平下降,導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞中的沉積增加。近端小管細(xì)胞所消耗的能量更多,且能量消耗唯有線粒體的氧化磷酸化來(lái)供給。因此,脂質(zhì)誘導(dǎo)的線粒體損傷尤其對(duì)近端小管細(xì)胞來(lái)說(shuō)是災(zāi)難性的[12]。

6.其他:最近有研究觀察到腸道和腎臟之間的相互作用,其中攝入鈉后分泌的胃泌素在腎臟中起作用,并通過(guò)NHE3和Na+/K+-ATP酶抑制增加近端腎小管細(xì)胞中的鈉排泄。在肥胖患者中,富含脂肪的不適當(dāng)飲食通常伴隨鈉攝入的增加,這可能會(huì)干擾所描述的胃腸軸[14]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征通過(guò)活化腎交感神經(jīng)系統(tǒng),促進(jìn)鈉潴留而引起高血壓,加重ORG。肥胖患者往往伴代謝綜合征,由此發(fā)生的糖尿病、高血壓病、高膽固醇血癥、高尿酸血癥等,加劇了腎臟的負(fù)荷,導(dǎo)致ORG的損傷進(jìn)一步惡化。不論是先天性還是獲得性腎小球密度的減少,都被認(rèn)為是ORG的一個(gè)潛在危險(xiǎn)要素。腎組織病理檢測(cè)表明肥胖患者通常具有較低的腎小球密度,故此更易發(fā)生腎小球?yàn)V過(guò)率升高[3]。

二、ORG的病理與臨床表現(xiàn)

ORG發(fā)病具有隱匿性,通常以微量白蛋白尿或顯性蛋白尿?yàn)槭装l(fā)表現(xiàn),合并或不合并腎損傷。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)2009～2018年,確診為ORG的患者占腎活檢總?cè)藬?shù)的比例從0.62%上升至2.25%[15]。另一研究回顧經(jīng)腎活檢診斷為ORG的108例患者的病理和臨床特征,發(fā)現(xiàn)以青年男性為主,占71.3%。平均BMI為(31.3±2.9)kg/m2。24小時(shí)蛋白尿中位數(shù)為1.4(0.9～2.0)g/24 h,。伴腎功能受損患者7.4%,腎小管功能異常47.2%。病理表現(xiàn)均有腎小球肥大,合并局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者51.9%。伴高血壓病患者75.0%,伴糖代謝異常患者45.4%,合并血脂異?；颊?00.0%,高尿酸血癥患者60.2%,腎結(jié)晶或腎結(jié)石患者15.7%[16]。國(guó)外報(bào)道肥胖患者中有4%～10%,可見微量蛋白尿或蛋白尿[2]。雖然大多數(shù)ORG患者出現(xiàn)亞腎病性蛋白尿,但卻很少表現(xiàn)為典型的腎病綜合征。此外,ORG患者通常無(wú)肉眼血尿發(fā)作,部分患者可有鏡下血尿,某些患者可伴有腎小管功能異常,多與患者合并高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化癥等致腎臟缺血有關(guān)。出現(xiàn)腎功能不全者腎功能損害進(jìn)展相對(duì)緩慢[1-3]。

在光學(xué)顯微鏡下,ORG最顯著的特征是腎小球極度腫大,稱為腎小球肥大。即使沒(méi)有明顯的腎臟疾病,肥胖者的腎小球也比非肥胖者大。綜合多個(gè)研究結(jié)果,肥胖者腎小球直徑比對(duì)照者大1.35～2.15倍,體積大1.58～2.63倍[3]。ORG患者腎小球的另一個(gè)重要組織病理學(xué)特征是局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)。現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為FSGS是足細(xì)胞極度受損或分離部位的腎小球瘢痕形成的一種模式,ORG患者中FSGS亞型通常是門周型[3]。

三、診斷和鑒別診斷

1.診斷:迄今對(duì)ORG的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。主要包含:(1)腎臟病變前存在明確肥胖,我國(guó)肥胖的定義為BMI≥28 kg/m2和(或)男性腰圍>90 cm或女性腰圍>85 cm[17],排除內(nèi)分泌性、藥物性肥胖及糖尿病;(2)合并其他代謝紊亂,如胰島素抵抗、空腹血糖升高或糖耐量受損、高脂血癥及高尿酸血癥;(3)腎臟損害的臨床表現(xiàn):亞腎病性蛋白尿伴或不伴鏡下血尿、腎功能不全;(4)腎臟病理表現(xiàn)為單純腎小球肥大和(或)局灶節(jié)段性腎小球硬化改變,免疫熒光染色為寡免疫復(fù)合物沉積,可伴有免疫球蛋白(Ig)M、C3非特異性或節(jié)段性沉積;(5)排除肥胖患者合并有其他原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病,如IgA腎臟疾病、糖尿病腎臟疾病、高血壓腎損害等[18]。

2.鑒別診斷:ORG患者常同時(shí)患高血壓病和糖尿病。高血壓腎動(dòng)脈硬化好發(fā)于中老年,常有高血壓病家族史,腎小管功能損害在先,腎小球功能損害在后,一般有5年以上的持續(xù)性高血壓后才出現(xiàn)蛋白尿。蛋白尿多為輕中度,24小時(shí)尿蛋白定量一般不超過(guò)1.5～2.0 g,尿沉渣鏡檢有形成分少,有心、腦、眼底等其他靶器官損害表現(xiàn)。一些肥胖高血壓病患者的活檢標(biāo)本顯示中度至重度血管病變,并伴有彌漫性腎小球塌陷。具有這種組織學(xué)特征的患者被診斷為高血壓性腎硬化癥,而不是ORG。在患有2型糖尿病(T2DM)的肥胖患者中,通常很難確定糖尿病或肥胖是否在蛋白尿的發(fā)展中起主要作用。此病往往有糖尿病病史,常伴有糖尿病其他并發(fā)癥如眼底、心臟等病變。糖尿病腎臟疾病主要病理形態(tài)學(xué)改變?yōu)槟I小球肥大、腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)增寬、基質(zhì)增多K-W結(jié)節(jié),通?？捎心I小球微動(dòng)脈瘤的形成。在典型的ORG患者中,腎小球基底膜厚度增加并不是排除標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)榉逝只颊咴跊](méi)有糖尿病的情況下可表現(xiàn)出腎小球基底膜厚度增加[3]。

ORG患者很少表現(xiàn)出明顯的癥狀,如全身水腫。這種臨床特征有助于區(qū)分這些患者與其他類型的腎小球疾病患者,特別是特發(fā)性FSGS,后者常表現(xiàn)為白蛋白明顯減少的完全性腎病綜合征、腎病范圍蛋白尿和全身水腫。即使在尿蛋白排泄量相對(duì)較高的情況下,血清蛋白也沒(méi)有明顯下降,這是ORG的一個(gè)特征,但其潛在機(jī)制尚未清楚。

四、治療

目前對(duì)ORG無(wú)特效療法,通常選用綜合治療措施,針對(duì)ORG的致病機(jī)理如腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、RAAS過(guò)度激活、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、炎癥及異常的脂質(zhì)代謝等進(jìn)行治療。肥胖為腎損傷的關(guān)鍵危險(xiǎn)要素,因此降低BMI是治療的核心目標(biāo)。

1.減輕體重:這是治療ORG的合乎邏輯的方法。研究證明,體重減輕可顯著減少ORG患者尿蛋白,減重越多,蛋白尿下降越大[19]。低熱量飲食患者幾天或幾周后尿蛋白就有明顯下降。低熱量飲食除抗蛋白尿作用外,還能顯著改善血壓、脂質(zhì)異常、空腹血糖水平和胰島素抵抗。

(1)改變生活方式:如低熱量飲食、低脂飲食、增加運(yùn)動(dòng)。

(2)減肥藥物:已有4種用于長(zhǎng)期(>12周)減肥治療的藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn),包括奧利司他、納曲酮緩釋(ER)/安非他酮緩釋、苯妥明/托吡酯控釋(CR)和利拉魯肽。對(duì)亞洲人群,WHO建議BMI≥25 kg/m2的患者即可使用。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑,最初被批準(zhǔn)用于治療T2DM,其通過(guò)降低食欲、延遲胃排空及平衡胰島素和胰高血糖素的分泌時(shí)間來(lái)發(fā)揮作用。在每天3 mg的最高劑量下,利拉魯肽對(duì)肥胖患者顯示受益,糖尿病前期肥胖患者體重減輕了5%～10%,糖尿病發(fā)病時(shí)間延緩。利拉魯肽在血糖控制、血壓和脂質(zhì)水平方面也顯示受益。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在胃腸道,如惡心、嘔吐、便秘及腹瀉。劑量的緩慢增加可能有助于減少不良反應(yīng)。納曲酮/安非他酮在沒(méi)有精神疾病和風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用可能會(huì)出現(xiàn)情緒低落或心理障礙。美國(guó)FDA報(bào)告了服用安非他酮的年輕患者可能有自殺意念。納曲酮/安非他酮聯(lián)合用藥可增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。納曲酮/安非他酮不能用于ESRD患者。苯妥明(擬交感神經(jīng)胺、抗肥胖藥物)和托吡酯(用于治療癲癇發(fā)作和偏頭痛)通過(guò)增加飽腹感和能量消耗、減少熱量攝入和味覺異常來(lái)實(shí)現(xiàn)減肥,體重減輕約5%～10%。最近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,在目前可用的抗肥胖藥物中,苯妥明/托吡酯具有最大的減肥效果[20]。由于托吡酯會(huì)導(dǎo)致出生缺陷,因此在開始使用苯妥明/托吡酯前須進(jìn)行妊娠測(cè)試。其還可能導(dǎo)致抑郁、焦慮、睡眠障礙、自殺意念和注意力難以集中。托吡酯與抑制碳酸酐酶活性有關(guān),因此可能導(dǎo)致代謝性酸中毒、低鉀血癥、腎結(jié)石、閉角型青光眼等不良反應(yīng)。CKD患者應(yīng)避免使用[14]。

(3)減肥手術(shù):減肥手術(shù)在緩解蛋白尿和早期CKD方面似乎優(yōu)于最佳藥物治療[8,21]。研究結(jié)果表明,高GFR患者減肥手術(shù)后GFR降低,而在GFR降低的患者中術(shù)后GFR升高[8]。這些發(fā)現(xiàn)也在少數(shù)使用測(cè)量手段而非使用估算的GFR(eGFR)的研究中得到了證實(shí)。減肥手術(shù)包括Roux-en-Y胃旁路、可調(diào)節(jié)的胃束帶和套管胃切除術(shù)等[8]。有研究分析了8例重度肥胖患者在減肥手術(shù)前和術(shù)后1年后的血流動(dòng)力學(xué)變化,發(fā)現(xiàn)他們的平均BMI由48 kg/m2減少至32 kg/m2,血壓達(dá)標(biāo),而GFR、腎血漿流量(RPF)和過(guò)濾分?jǐn)?shù)分別平均下降24%、13%和11%。這項(xiàng)研究表明肥胖相關(guān)的腎小球高濾過(guò)通過(guò)減肥可以逆轉(zhuǎn)[22]。然而,減肥手術(shù)可能伴有嚴(yán)重的腎并發(fā)癥,如腎結(jié)石、草酸腎病和急性腎損傷。腎結(jié)石的發(fā)生與手術(shù)方式有關(guān)。AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素是高體重、合并嚴(yán)重的其他疾病及使用腎毒性藥物等。此外,手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥也為導(dǎo)致AKI的機(jī)制之一[8]。

2.RAAS阻斷:鑒于RAAS在ORG病理生理學(xué)中起著重要作用,采取血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)阻斷RAAS,可通過(guò)減少高濾過(guò)和蛋白尿而保護(hù)腎臟,并延緩CKD的進(jìn)展。有研究表明,RAAS阻斷劑在肥胖但沒(méi)有糖尿病的人群中的抗蛋白尿和腎臟保護(hù)作用可能更大。對(duì)雷米普利腎病療效試驗(yàn)(REIN)的事后分析結(jié)果表明,雷米普利在肥胖患者中的作用高于非肥胖患者,對(duì)肥胖患者的抗蛋白尿作用最大,ESRD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[23]。此外,在接受ACEI或ARB治療的肥胖和蛋白尿患者中,添加鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯可能會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生額外獲益。選擇性MRA非奈利酮最近也被證明可預(yù)防T2DM和CKD患者的CKD進(jìn)展并減少心血管事件[24]。

3.肥胖共病的治療:ORG患者常同時(shí)伴有糖耐量受損、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、高尿酸血癥及高凝狀態(tài),更易發(fā)生腎小球疾病[20]。因此需要同時(shí)有針對(duì)性地治療或糾正上述異常。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)作為新的抗糖尿病藥物,能減少T2DM和肥胖患者的腎臟事件(腎臟疾病進(jìn)展、蛋白尿和腎臟原因死亡)。在CKD患者中,SGLT2i能夠減緩已服用RAAS抑制劑的糖尿病患者進(jìn)展到ESRD,降低了因腎臟疾病而需要透析、移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn),特別是降低了不同水平CKD的腎臟風(fēng)險(xiǎn),即使是基線eGFR較低的患者。盡管一些報(bào)道稱使用這些藥物可適度減輕體重,但沒(méi)有SGLT2i被專門批準(zhǔn)用于CKD的肥胖治療[9]。對(duì)于非糖尿病患者,達(dá)格列凈對(duì)CKD患者的心血管和腎臟相關(guān)死亡率具有重要的保護(hù)作用。在DAPA-CKD試驗(yàn)中,服用達(dá)格列凈的非糖尿病受試者平均BMI為29.4±6.0 kg/m2[25],表明SGLT2i可能在阻斷腎臟疾病進(jìn)展方面發(fā)揮作用,即使在患有肥胖和CKD的非糖尿病患者中也是如此。

降脂藥非諾貝特有降低腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化及減輕蛋白尿的功能,他汀類有降低蛋白尿的作用[12]。

4.新型小分子治療藥物:異常的脂肪酸和膽固醇代謝在肥胖患者的脂質(zhì)累積、炎癥調(diào)節(jié)、氧化壓力和纖維化等方面起重要作用。研究中影響脂肪酸和膽固醇代謝的藥物有固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)拮抗劑和多個(gè)針對(duì)膽汁酸受體、PPARa/g、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)、CD36、烯醇酶等的藥物,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出降低炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定血壓進(jìn)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[12]。其有望對(duì)ORG的治療和預(yù)防起作用。

腎臟中的高脂質(zhì)負(fù)荷和脂毒性調(diào)節(jié)多種miRNA表達(dá),其腎臟表達(dá)與脂毒性細(xì)胞損傷、炎癥、氧化應(yīng)激及腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷顯著相關(guān)。直接靶向miRNA以抑制或重建其活性/功能可能是有前景的治療策略。相關(guān)研究結(jié)果表明,miR-155海綿治療對(duì)腎臟miR-155的抑制有效減輕了高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的小鼠腎臟炎癥、脂毒性、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及肥胖誘導(dǎo)的腎結(jié)構(gòu)及功能損害[26]。使用RNA模擬技術(shù)恢復(fù)幾種miRNA如miR-146、miR-155、miR-451、miR-10a、miR-18a-5p的表達(dá),在不同的腎臟疾病體外和體內(nèi)模型中均顯著改善了腎損傷和功能障礙[26]。

5.中藥及其衍生物:眾多研究表明,姜黃素、大黃素、蒺藜皂甙、黃連、大黃酸、番茄紅素、百里酚、曲克蘆丁、丹參素等通過(guò)不同靶點(diǎn)和通路起到一定程度的腎臟保護(hù)作用[10,12,27]。

五、總結(jié)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的縱深發(fā)展,人們的生活水平逐步提升,肥胖的發(fā)生率越來(lái)越高,肥胖相關(guān)性疾病也日益增加。ORG也較多的呈現(xiàn)到臨床中,其發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚,以無(wú)癥狀蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。目前尚無(wú)特效的治療方法,主要有減肥手術(shù)、RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑。