郭建康 王毅 陳文杰

甲狀腺癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和檢出率均呈上升趨勢(shì)，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率＞10%[1-2]。目前，臨床指南建議所有疑似患者均需應(yīng)進(jìn)行超聲檢查，結(jié)合細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）可提高疾病檢出率[3-4]。有研究表明，惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)與以下特征存在關(guān)聯(lián)：低回聲（hypoecho，HE）、高寬比（aspect ratio，AR）、不規(guī)則邊緣（irregular edges，IRE）、微鈣化（microcalcification，MCAL）、甲狀腺囊被膜侵犯（thyroid cyst invasion，TCI）[5]，但是上述特征均無(wú)法用作識(shí)別甲狀腺惡性腫瘤的單一可靠因素。根據(jù)歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（European Thyroid Association，ETA）發(fā)布甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging and reporting data system，TIRADS）的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)建議，包括ECHO、AR、IRE、MCAL和TCI在內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)特征的數(shù)量增多可能表明甲狀腺腫瘤惡化的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著升高趨勢(shì)[6]。但TIRADS未充分考慮每個(gè)超聲特征的權(quán)重因子和組合模式。目前，F(xiàn)NAB被認(rèn)為屬于臨床上最具決定性的診斷方法，但首先要懷疑惡性方可建議穿刺[7]。此外，F(xiàn)NAB在臨床實(shí)施中也存在一定的局限性，結(jié)節(jié)大小、位置、質(zhì)地等因素均可對(duì)FANB的操作過(guò)程產(chǎn)生影響，因此進(jìn)一步提高超聲評(píng)估準(zhǔn)確性具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義[8-9]。本研究旨在通過(guò)建立模型的方式使當(dāng)前顯示的具有高風(fēng)險(xiǎn)的超聲特征和結(jié)節(jié)大小評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)，為甲狀腺乳頭狀癌臨床診斷提供有科學(xué)醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2022年8月福建省福清市第二醫(yī)院和福建省福清市醫(yī)院診治1385例甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)方法選擇PTC患者500例及良性病變患者193例用于開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)模型。隨機(jī)選擇PTC患者500例及良性病變病例192例進(jìn)行驗(yàn)證，即病例診斷惡性1000例，良性385例；其中女性患者1102例，構(gòu)成比為79.6%；年齡15～74歲，平均年齡（46.3±11.6）歲，中位年齡47歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者術(shù)前均經(jīng)超聲檢查，全部PTC組患者經(jīng)PTC甲狀腺切除術(shù)后均經(jīng)病理診斷確診為PTC，良性病例經(jīng)甲狀腺切除術(shù)后經(jīng)FNAB或病理診斷證實(shí)。（2）患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性消耗性疾病者；（2）合并多臟器功能異常者；（3）影像學(xué)資料缺失者；（4）參與其他研究或試驗(yàn)者。

1.2 方法

由兩家醫(yī)院≥2名B超科醫(yī)生進(jìn)行超聲檢查，運(yùn)用彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦IU22型）檢查，探頭頻率為6～10 MHz。取患者的仰臥位，將頸部墊高并充分暴露，利用探頭在患者頸部做橫、縱、斜切面探查。對(duì)患者甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特征進(jìn)行一下內(nèi)容評(píng)估：（1）HE；（2）IRE；（3）AR＞1；（4）回聲焦點(diǎn)（echo focus，EF）；（5）TCI；（6）彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）的血流情況；（7）MCAL；（8）圓形（round，R）；（9）光環(huán)標(biāo)志（aura flag，AUR）；（10）上位（upper upl，UPL）。根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南和TIRADS標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)結(jié)節(jié)是否為惡性腫瘤進(jìn)行判斷。根據(jù)（1）～（5）超聲特征數(shù)量將PTC患者分為4A（1個(gè)）、4B（2個(gè)）、4C（3個(gè)或4個(gè)）和5（5個(gè)）等4個(gè)等級(jí)。臨床特征與5種超聲特征相匹配，同時(shí)對(duì)單一指標(biāo)診斷惡性的參數(shù)進(jìn)行計(jì)算和分析。

1.3 觀察指標(biāo)

分析患者超聲特征指標(biāo)和病理檢診斷的結(jié)果；分析結(jié)節(jié)超聲特征與PTC的關(guān)系；分析PTC結(jié)節(jié)大小與超聲特征關(guān)聯(lián)；分析預(yù)測(cè)模型和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線；分析不同結(jié)節(jié)大小患者模型的曲線下面積（area under curve，AUC）；根據(jù)超聲特征的數(shù)量模型進(jìn)行概率計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)節(jié)超聲特征與PTC的關(guān)系，以確診PTC作為因變量，以超聲特征為自變量，評(píng)估自變量有效性的顯著性水平設(shè)定為P＜0.05，針對(duì)訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集的OR及95%CI進(jìn)行計(jì)算。通過(guò)PTC的概率的方程式分析驗(yàn)證組數(shù)據(jù)。對(duì)確診PTC組中將測(cè)試推導(dǎo)預(yù)測(cè)模型（推導(dǎo)集）應(yīng)用于隨機(jī)選擇的50%患者，為其余50%的數(shù)據(jù)提供驗(yàn)證集。應(yīng)用ROC曲線對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)計(jì)算AUC獲取真實(shí)結(jié)果的比例。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲特征指標(biāo)和病理診斷對(duì)1385例甲狀腺腫瘤良惡性的檢出情況

不同超聲特征指標(biāo)對(duì)1385例甲狀腺腫瘤患者良惡性的檢出符合例數(shù)不同，排前五的超聲特征分別是AR（1117例）、ECHO（1019例）、EF（808例）、IRE（648例）、TCI（598例）。見(jiàn)表1。

表1 超聲特征指標(biāo)對(duì)1385例甲狀腺腫瘤良惡性的檢出情況（例）

2.2 結(jié)節(jié)超聲特征與PTC的相關(guān)性分析

對(duì)結(jié)節(jié)中10個(gè)PTC潛在超聲預(yù)測(cè)因子進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，ECHO（OR=4.294）、IRE（OR=1.736）、AR（OR=19.329），EF（OR=1.953）和TCI（OR=4.672），R（OR=0.800）6個(gè)特征與PTC存在相關(guān)性，具有預(yù)測(cè)甲狀腺腫瘤的價(jià)值（P＜0.05），其中以AR和TCI的OR水平較高。CDFI（OR=0.879）、MCAL（OR=0.789）、AUR（OR=0.944）、UPL（OR=0.979）不具備預(yù)測(cè)價(jià)值（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示ECHO、AR、MCAL，ITC 4個(gè)超聲特征為PTC獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表2、表3。

表2 結(jié)節(jié)超聲特征與PTC的單因素Logistic回歸分析

表3 結(jié)節(jié)超聲特征與PTC的多因素Logistic回歸分析

2.3 PTC結(jié)節(jié)大小與超聲特征關(guān)系

對(duì)不同結(jié)節(jié)大小患者5項(xiàng)超聲特征的OR值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并根據(jù)結(jié)節(jié)大小[＜0.3 cm、0.3～0.5 cm（不包含0.5 cm）、0.5～1.0 cm、＞1.0 cm]將患者分為四組,分別為354例、393例、379例、259例；結(jié)果顯示ECHO在四組中均具有動(dòng)態(tài)OR值，其中0.5～1.0 cm組OR值最大，＞1.0 cm組者OR值最?。▓D1A）；≥0.3 cm組IRE模式隨著結(jié)節(jié)大小的增加而減少（圖1B）；四組AR 的OR值相似（圖1C）；EF和TCI的OR值隨著結(jié)節(jié)大小的增加而增加（圖1D和1E）。見(jiàn)表4。

圖1 超聲特征的OR值與結(jié)節(jié)大小關(guān)聯(lián)

表4 PTC結(jié)節(jié)大小與超聲特征關(guān)系

2.4 預(yù)測(cè)模型和ROC曲線

PTC在甲狀腺結(jié)節(jié)中臨床預(yù)測(cè)模型表達(dá)了惡性概率與所識(shí)別的超聲特征和結(jié)節(jié)大?。ā?.5 cm，結(jié)節(jié)大?。╪odule size，Ns））之間關(guān)聯(lián)，如下：

（1）甲狀腺惡性腫瘤概率=eχ/（1+eχ），其中e為自然對(duì)數(shù)之底；（2）χ=-2.06+3.581×ECHO+0.693×AR+0.782×EF+3.243×TCI-1.12×Ns。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表3所示。

為建模和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集開(kāi)發(fā)ROC曲線，預(yù)測(cè)模型可以區(qū)分良性和惡性。AUC在模型構(gòu)建數(shù)據(jù)集中為0.856（圖2A），在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中為0.828（圖2B）。TIRADS之后的AUC被計(jì)算在建模和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，分別為0.710和0.749（圖2C和2D）。結(jié)果表明該模型預(yù)測(cè)PTC的準(zhǔn)確性高于TIRADS（χ2=5.364，P＜0.05）。

圖2 甲狀腺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型和TIRADS受試者工作特征曲線注：2A示模型曲線源自1000例患者的建模數(shù)據(jù)（AUC=0.856）；2B示模型曲線源自經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，包括385例患者（AUC=0.828）；2C示TIRADS曲線源自1000例患者建模數(shù)據(jù)（AUC=0.710）；2D示TIRADS曲線來(lái)自經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，包括385例患者（AUC=0.749）。

2.5 不同結(jié)節(jié)大小患者模型的AUC分析

建模和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集根據(jù)結(jié)節(jié)大?。ǎ?.5 cm或≥0.5 cm）分為兩組。ROC曲線基于建模及驗(yàn)證數(shù)據(jù)集開(kāi)發(fā)，結(jié)果顯示＜0.5 cm 和≥0.5 cm的建模數(shù)據(jù)集組AUC分別為0.824和0.995（圖3A和3B）；對(duì)于驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，＜0.5 cm組及≥0.5 cm組中AUC分別為0.838和0.882（圖3C和3D）。

圖3 不同大小甲狀腺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型受試者工作特征曲線分析注：3A、3B分別示模型曲線源自1026例結(jié)節(jié)大小<5 mm、≥5 mm患者的數(shù)據(jù)（3A：AUC=0.824；3B：AUC=0.995）；3C、3D來(lái)自535例患者驗(yàn)證數(shù)據(jù)曲線，結(jié)節(jié)大小<5 mm（3C：AUC=0.838）、≥5 mm（3D：AUC=0.882）。

2.6 不同結(jié)節(jié)特征聯(lián)合檢測(cè)惡性概率

根據(jù)2015ATA，具有ECHO加上一項(xiàng)或多項(xiàng)超聲風(fēng)險(xiǎn)特征結(jié)節(jié)高度懷疑惡性腫瘤（70%～90%），但精準(zhǔn)性較差。本研究中，ECHO加1個(gè)其他超聲特征（AR）結(jié)節(jié)惡性概率達(dá)73.8%，ECHO加2個(gè)特征的結(jié)節(jié)（AR+EF）惡性概率為81.7%，具有ECHO加上3個(gè)特征的結(jié)節(jié)（EF+AR+TCI）惡性概率分別為92.2%（圖4），3種不同結(jié)節(jié)特征聯(lián)合檢測(cè)惡性概率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ECHO+1vs. ECHO+2：χ2=18.038，ECHO+1vs. ECHO+3：χ2=119.972，ECHO+2vs. ECHO+3：χ2=48.581，均P＜0.001）。結(jié)果表明本次研究所用模塊PTC指示風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于2015ATA。

圖4 模型預(yù)測(cè)具有不同超聲特征數(shù)量的惡性結(jié)節(jié)的惡性概率

3 討論

本研究分析了5種典型預(yù)測(cè)甲狀腺惡性腫瘤的超聲特征，提示5個(gè)特征中ECHO有最高奇數(shù)值，與大部分既往研究結(jié)果存在一致性[11-12]。此外，本次研究結(jié)果表明結(jié)節(jié)大小為影響ECHO準(zhǔn)確性的重要影響因素。對(duì)于結(jié)節(jié)＜0.5 cm患者，ECHO OR值明顯大于結(jié)節(jié)大小≥0.5 cm患者（圖1A），故而若低回聲性的特異性較低時(shí)應(yīng)建議在建模時(shí)將結(jié)節(jié)大?。ā?.5 cm）納入考慮范疇。本研究建立的模型中，ROC顯示不同結(jié)節(jié)大小的所有AUC＞0.8（圖3），表明即使在小結(jié)節(jié)（＜0.5 cm）中，本研究建立的模型也可以很好地預(yù)測(cè)PTC。本研究發(fā)現(xiàn)不僅ECHO的OR，而且AR和MCAL的OR值在不同大小的結(jié)節(jié)中具有可變性（圖1B、1C），只有當(dāng)結(jié)節(jié)≥5 cm時(shí)，可檢出顯著的OR值。根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)，IRE無(wú)法支持不同組中的重要OR；相反，結(jié)節(jié)大小對(duì)TCI的OR值影響有限。通常情況下，應(yīng)用ECHO、AR和MCAL對(duì)PTC風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，需要考慮結(jié)節(jié)大小。

綜合5種超聲特征預(yù)測(cè)甲狀腺惡性腫瘤的可靠度明顯高于單一超聲特征。本研究開(kāi)發(fā)了用于預(yù)測(cè)PTC的邏輯模型，該模型可以將建模和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的AUC明顯高于使用TIRADS的準(zhǔn)確度。這可能是由于該模型考慮了超聲特征和組合模式的權(quán)重因子，即使在小結(jié)節(jié)（＜0.5 cm）中，該模型也能提供高水平的AUC（圖3），可能有利于臨床早期診斷。故而，本次研究模型PTC預(yù)測(cè)可靠度明顯高于一種超聲特征。本文內(nèi)容體現(xiàn)了《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[13]的臨床參考或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

本研究的模型給出了各個(gè)超聲特征的風(fēng)險(xiǎn)概率，且清楚地表明具有更多超聲特征的結(jié)節(jié)具惡性概率更高（圖4），應(yīng)用ECHO、AR、EF、TCI和結(jié)節(jié)大小的建立的模型可以將AUC提高；對(duì)于提高疾病診斷準(zhǔn)確率有非常重要的價(jià)值，可為臨床制定抗癌方案提供指導(dǎo)，還能夠根據(jù)超聲特征變化情況對(duì)治療方案進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整；能夠使患者病情惡化或者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)得到抑制，有利于穩(wěn)定和改善其病情，維護(hù)其生命安全。