劉震宇 王利純 鄧明依 張希哲 王文鳳

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州 510405）；2廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院（廣東珠海 519015）

患兒，女，13 歲，2022 年11 月22 日因“尿蛋白陽(yáng)性6 年余，血肌酐升高1 年余?！比朐?。癥見(jiàn)：疲倦乏力，頭暈無(wú)頭痛，顏面及雙下肢輕度浮腫，少許腰酸痛，解泡沫尿，納眠一般，大便可。體格檢查：體質(zhì)量：42 kg，身高：155 cm，BMI：17.48 kg/m2，血壓：130/79 mmHg，貧血貌，口唇、眼瞼稍蒼白，雙下肺呼吸音減弱，可聞及少許濕羅音，心率90 次/min，律齊，無(wú)雜音，腹部查體未見(jiàn)異常，雙下肢輕度凹陷性浮腫。月經(jīng)史：11（5-7/28-30）末次月經(jīng)2022 年11 月20 日，月經(jīng)淋漓不盡。家族史：患兒父親MYH9-RD、維持性血透病史?；純哼€有一雙胞胎哥哥，體健，其余家屬無(wú)相關(guān)疾病病史，其余家屬未行相關(guān)基因檢測(cè)。

輔助檢查：血常規(guī)：RBC 2.47 × 1012/L，Hb 68 g/L，PLT 28 × 109/L。生化：ALB 28.3 g/L，Urea 13.7 mmol/L，Cr 474 μmol/L，UA 383.0 μmol/L，K 5.60 mmol/L，TCO219.2 mmol/L。尿微量白蛋白/尿肌酐5 203.9 mg/g 肌酐。24 h 尿蛋白定量：13 310.15 mg/24 h。貧血三項(xiàng)：FER 10.9 ng/mL，B12642.2 pmol/L，血清鐵飽和度13%。自免12 項(xiàng)：抗U1-RNP 抗體（±）、抗核抗體（±），核型核顆粒型，效價(jià)1∶100。血糖、心肌酶、BNP、凝血、血管炎3 項(xiàng)、ANCA3 項(xiàng)、補(bǔ)體、血清免疫固定電泳、胸片、心電圖、腹部彩超均正常。心臟彩超：EF：68%，主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣返流（輕度）。泌尿系彩超：雙腎實(shí)質(zhì)回聲彌漫性稍增強(qiáng)，考慮雙腎功能不全聲像，左腎小結(jié)石。

患兒6 歲時(shí)，2016 年10 月17 日因“皮疹2 周，泡沫尿伴腹痛1 周”于廣州市第一人民醫(yī)院就診，腎穿刺病理提示：過(guò)敏性紫癜性腎炎（Ⅴ型）（如圖1 所示），完善基因檢測(cè)，診斷為MYH9 相關(guān)綜合征［c.2104C＞T（p.R702C）位點(diǎn)雜合突變，變異遺傳自送檢父親］，（1）雙耳中度感音神經(jīng)性聾；（2）視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通路中度損，右眼3）。血小板減少癥，予激素、甲基潑尼松龍（MP）沖擊、驍悉、他克莫司治療，出現(xiàn)尿少，無(wú)水腫，2016 年12 月21 日轉(zhuǎn)入中大一附院，中大一附院會(huì)診腎穿病理“中-重度系膜增生伴多數(shù)新月體（17/22）”，規(guī)律治療隨診多年，曾予甲基潑尼松龍、環(huán)磷酰胺沖擊，美卓樂(lè)、他克莫司、環(huán)孢素、福辛普利鈉治療，尿蛋白可降至-～+，無(wú)腎功異常，期間蛋白尿偶有反復(fù)，血小板偏低、常年波動(dòng)在3×109/L～42×109/L。2021年5 月患兒中大一附院查尿蛋白1+，Cr 132 μmol/L，Urea 20.4 mmol/L，UA 617.8 μmol/L，TCO215 mmol/L，抗ASO 406 ku/L。住院期間予以補(bǔ)鈣、補(bǔ)堿、丙球沖擊、芐星青霉素肌注等治療。該患兒腎穿刺后規(guī)律隨診、服藥，5 年后出現(xiàn)肌酐升高（132 μmol/L）；6 年后，時(shí)年13 歲肌酐達(dá)474 μmol/L，進(jìn)入腎衰竭期，病情進(jìn)展迅速，符合國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)。

此次住院患兒已進(jìn)入慢性腎臟病5 期，且合并高鉀血癥、代謝性酸中毒，治療上予慢性腎臟病一體化治療，糾正貧血、酸中毒、補(bǔ)鈣、降磷、降鉀，配合中醫(yī)藥特色治療，行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)后出院，2023 年3 月1 日隨訪肌酐升至979.5 μmol/L，伴有惡心嘔吐，患兒每日尿量1 500 mL 左右予漸進(jìn)式血液透析治療，無(wú)肝素抗凝，1 周2 次，同時(shí)配合優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食及中藥治療，目前狀態(tài)平穩(wěn)。

討論非肌性肌球蛋白重鏈9 基因相關(guān)疾?。╪onmuscle myosin heavy chain 9 related disease，MYH9-RD）是MYH9 基因突變引起的常染色體顯性遺傳性血小板減少性疾病，其典型表現(xiàn)為血小板減少、巨大血小板及中性粒細(xì)胞包涵體。根據(jù)是否合并血液系統(tǒng)外癥狀，MYH9-RD 分為4種類型，分別為May-Hegglin 異常、Sebastian 綜合征、Fechtner 綜合征和Epstein 綜合征，發(fā)病率約為312 000 分之一，占遺傳性血小板減少癥的12%。

MYH9 基因定位于第22 號(hào)染色體q 12.3-13.1上，參與編碼非肌性肌球蛋白重鏈ⅡA（NMMHC-ⅡA）。目前全世界已正式報(bào)道了至少300 多個(gè)家系的137 種MYH9 的致病突變，部分MYH9 突變位點(diǎn)在人群中的相關(guān)表型存在較大的異質(zhì)性。MYH9-RD 主要臨床特點(diǎn)除了血小板減少、巨大血小板及中性粒細(xì)胞包涵體外，部分患者可見(jiàn)腎損害、白內(nèi)障、聽(tīng)力減退、肝酶異常等。因其骨髓穿刺無(wú)特異性，常常被誤診為免疫性血小板減少癥（ITP），但I(xiàn)TP 無(wú)家族性血小板減少及皮膚黏膜出血病史，并且MYH9-RD 對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)，必要時(shí)需完善基因檢查，以明確診斷、判斷預(yù)后。此案患兒父親7 歲時(shí)因“皮膚瘀斑、鼻衄”，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行骨髓穿刺診斷為“血小板減少”，10 歲時(shí)癥狀反復(fù)，伴發(fā)作性癲癇、肌酐升高，在廣州診斷為“血栓性血小板減少性紫癲、腎功能衰竭”，先后予血漿吸附、激素、免疫抑制劑、抗CD20 單抗等治療后好轉(zhuǎn)，后期隨診治療，血肌酐逐漸升高，并伴聽(tīng)力逐漸下降，于19 歲時(shí)開(kāi)始規(guī)律血液透析，血小板維持在0～10 × 109/L，2016 年與患兒行基因檢測(cè)均確診為MHY9 綜合征。

約30%～70%的MYH9-RD 患者會(huì)發(fā)生腎小球腎炎，表現(xiàn)為進(jìn)行性蛋白尿伴或不伴血尿，腎炎平均發(fā)病年齡在23 歲左右，并導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)展為慢性腎臟病，在40 歲之前發(fā)展成終末期腎臟病。在腎臟治療方面，血管緊張素-Ⅱ受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以減少M(fèi)YH9-RD 的蛋白尿、預(yù)防腎功能損傷，而透析或腎移植是終末期腎功能衰竭患者的治療方法。因此延緩腎衰竭進(jìn)展尤為重要，建議患者避免使用可能損害腎功能的藥物，如造影劑、抗生素、非甾體抗炎藥等。

聽(tīng)力損失是MYH9-RD 最常見(jiàn)、發(fā)生頻率最高的一種非先天性臨床表現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)大多數(shù)患者可能出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，其特征是延遲發(fā)作、漸進(jìn)性、早期以高頻率的聽(tīng)力損失為主，晚期可涉及全頻。聽(tīng)力損失的發(fā)病年齡是均勻分布的，36%在20 歲之前出現(xiàn)聽(tīng)力損失，33%在20～40 歲出現(xiàn)，31%在40 歲之后出現(xiàn)。該患兒及其父親均在10 歲左右出現(xiàn)聽(tīng)力下降，診斷為雙耳中度感音神經(jīng)性聾，已予助聽(tīng)器糾正。

輕中度出血傾向是MYH9-RD 患者常見(jiàn)的癥狀和就診原因，可表現(xiàn)為鼻衄、皮膚瘀斑，月經(jīng)淋漓不盡等。通常血小板數(shù)量與出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)直接相關(guān)性，且個(gè)人表現(xiàn)差異性極大，因此不能僅根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)評(píng)估、預(yù)測(cè)出血傾向。并且常規(guī)自動(dòng)血小板計(jì)數(shù)高估了血小板減少癥的嚴(yán)重程度，因?yàn)榧?xì)胞計(jì)數(shù)器無(wú)法識(shí)別這些患者的非常巨大的血小板，因此最好采用人工計(jì)數(shù)?；純貉“逵?jì)數(shù)常年在3～42 × 109/L，貧血，凝血功能正常，皮膚無(wú)明顯瘀斑瘀點(diǎn)，僅時(shí)有月經(jīng)淋漓不盡。患兒父親血小板維持在0～10 × 109/L，維持性血液透析10 余年，予無(wú)肝素透析，平素?zé)o明顯出血。對(duì)于MYH9-RD 患者來(lái)說(shuō)，避免出血意義大于治療。因此需避免服用抗血小板類藥物，及時(shí)糾正貧血狀態(tài)，手術(shù)前加用精氨酸加壓素或輸注血小板可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)。血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）：艾曲波帕和羅米司亭，通過(guò)巨核細(xì)胞的TPO 受體結(jié)合刺激血小板生成，可用于短期治療MRH9-RD 或者其他遺傳性血小板減少癥，但其價(jià)格昂貴、長(zhǎng)期治療安全性不明確，可能增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)或者罹患白血病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，MYH9-RD 作為常見(jiàn)的遺傳性血小板減少癥合征之一，目前尚無(wú)特效治療，多以對(duì)癥治療為主，患者應(yīng)定期至血液科、腎病科、眼科、耳鼻喉科等相關(guān)專科隨診治療。期待更深入的機(jī)制研究以及數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者的預(yù)后及開(kāi)展有效的基因治療。