牛建明, 趙晨茜, 張旭宇, 趙薇, 張丹, 李潤(rùn)浦

保定市第二中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科(河北保定 072750)

原發(fā)性肺癌(簡(jiǎn)稱肺癌)是我國(guó)最常見的惡性腫瘤[1]。數(shù)據(jù)[2]顯示,2012—2014年,中國(guó)ⅢA～Ⅳ期肺癌的占比為64.6%。晚期肺癌常常累及中心氣道,無法手術(shù)根治,姑息性治療是其重要治療策略[3]。光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)屬于介入治療,具有靶向性強(qiáng)、高效低毒、耐受性良好等優(yōu)勢(shì),是治療肺癌致中心氣道狹窄的常用手段[4]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型化療藥物,對(duì)腫瘤細(xì)胞具有相對(duì)靶向殺傷能力,且在用藥前無需預(yù)處理,是該惡性氣道狹窄患者化療較好的選擇[5]。但目前關(guān)于兩者聯(lián)合用于治療該惡性氣道狹窄的有效性和安全性方面的文獻(xiàn)較少。為此本研究對(duì)我院近年來收治的肺癌致中心氣道狹窄患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合PDT進(jìn)行治療?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月我院收治的60例肺癌致中心氣道狹窄患者,運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組(n=30)和對(duì)照組(n=30)。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)2021042)。

表1 兩組一般資料比較 例(%)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) NSCLC的臨床及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[8]。中心氣道狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《惡性中心氣道狹窄經(jīng)支氣管鏡介入診療專家共識(shí)》制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[7],惡性氣道狹窄嚴(yán)重程度的分級(jí)通常根據(jù)管徑的狹窄程度(%)進(jìn)行分級(jí),而管徑的狹窄程度可分為5級(jí),即狹窄程度(%)為≤25、26～50、51～75、76～90、91～100,依次對(duì)應(yīng)1、2、3、4、5級(jí),其中1級(jí)為輕度狹窄,2、3級(jí)為中度狹窄,4、5級(jí)為重度狹窄。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)滿足NSCLC致中心氣道狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn),均經(jīng)活檢證實(shí),均為腔內(nèi)型氣道狹窄;(2)年齡18～75歲;(3)意識(shí)清楚,能自主表達(dá)自我感受;(4)患者及家屬自愿簽訂知情同意書;(5)入組前接受過二線或三線治療,且時(shí)間間隔≥3周,并已從此類治療相關(guān)的所有急性毒性反應(yīng)中恢復(fù);(6)發(fā)量正?；蛴稍委熕旅摪l(fā)已重新長(zhǎng)出;(7)表現(xiàn)出歸因于肺癌致中心氣道狹窄的咳嗽、咯血、呼吸困難等癥狀;(8)能耐受支氣管鏡檢查及氣道治療;(9)能耐受全身麻醉;(10)預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月;(11)無白蛋白紫杉醇過敏史;(12)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)無基因突變,程序性死亡分子配體1(PD-L1)表達(dá)<1%。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)因卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分<60分或者其他原因不能接受標(biāo)準(zhǔn)化療或者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)化療;(2)合并嚴(yán)重疾病,包括嚴(yán)重心臟病、腦血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血壓等;(3)既往接受過其他光敏劑治療無效的受試者或入組前6個(gè)月內(nèi)曾接受了光敏劑治療;(4)合并無法控制的胸腔積液;(5)參加本次試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)參加任何藥物臨床試驗(yàn)(作為受試者);(6)患有嚴(yán)重的軀體或精神疾病,可能影響治療、評(píng)估,或?qū)ρ芯糠桨傅囊缽男圆?不愿接受定期隨訪者;(7)已知對(duì)試驗(yàn)藥品或相關(guān)藥品過敏者;(8)入組前4周內(nèi)使用過其他光敏性藥物(如四環(huán)素類抗生素、磺胺類、吩噻嗪等);(9)患有損害主干支氣管的氣管損傷或脊柱病變者;(10)腫瘤累及或侵蝕主要血管者;(11)存在氣管食管瘺或氣管縱隔瘺者;(12)伴有急性炎癥(尤其是腐蝕性炎癥)或臨床上有明顯的活動(dòng)性感染者;(13)妊娠或哺乳期婦女,以及拒絕在研究期間采取適當(dāng)避孕措施的育齡受試者(包括男性);(14)處于惡病質(zhì)狀態(tài),或者晚期受試者評(píng)估無法耐受光動(dòng)力治療;(15)活動(dòng)性出血或出血體質(zhì)(凝血機(jī)制異常)。

1.2 藥物、設(shè)備及材料 光敏劑為重慶華鼎現(xiàn)代生物制藥產(chǎn)的血卟啉注射液(喜泊分),規(guī)格5 mL:25 mg,產(chǎn)品批號(hào)20180205、20190103、20200106;石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)產(chǎn)的注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型),規(guī)格100 mg/瓶,產(chǎn)品批號(hào)B04180304、B04190502、B04200206;深圳雷邁科技公司產(chǎn)的PDT630-A型半導(dǎo)體激光光動(dòng)力治療機(jī);日本奧林巴斯內(nèi)窺鏡公司產(chǎn)的1T60型纖維支氣管鏡(以下簡(jiǎn)稱纖支鏡)。

1.3 治療方法 對(duì)照組:采取PDT治療。具體為:(1)術(shù)前準(zhǔn)備:先將喜泊分稀釋至0.01 mg/mL,0.1 mL皮內(nèi)注射,做光敏劑皮試;若無紅腫硬結(jié),則按2～3 mg/kg劑量抽取喜泊分并充分溶于250 mL生理鹽水后避光靜脈滴注,給藥時(shí)間約60 min。(2)激光照射方法:靜脈給藥后48～72 h,在纖支鏡引導(dǎo)下導(dǎo)入柱形激光治療光纖至病變部位;激光照射參數(shù):治療激光波長(zhǎng)為630 nm,治療區(qū)功率密度、總能量密度分別為100 mV/cm2和150～200 J/cm2,照射時(shí)間約為15～20 min;照射時(shí)光纖盡量處于腔道正中,使中心照射范圍覆蓋在腫瘤最狹窄段上下各2 cm內(nèi)。(3)術(shù)后處理:術(shù)后72 h內(nèi)對(duì)受試者出現(xiàn)的咳嗽、呼吸困難、低熱等不良反應(yīng)予以對(duì)癥處理;術(shù)后1 d、3 d、5 d于纖支鏡下清理治療部位表面的壞死物,避免管腔堵塞;術(shù)后繼續(xù)避光1個(gè)月,若發(fā)生光敏反應(yīng)則給予抗過敏治療。

觀察組:在PDT(方法同對(duì)照組)3 d后行注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)化療。具體是130 mg/m2靜脈滴注,第1、8 d靜脈滴注,給藥時(shí)間>30 min/次,以21 d為1個(gè)化療周期。連續(xù)治療2個(gè)周期后對(duì)兩組近期療效進(jìn)行評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo) (1)近期療效:參照文獻(xiàn)[9]擬定以下療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。腔內(nèi)病灶完全清除,功能恢復(fù)正常者為“完全有效”;超過50%的狹窄管腔重新開放,功能檢查大致正常,主觀癥狀改善者為“部分有效”;狹窄管腔改善不足50%,但經(jīng)引流,狹窄遠(yuǎn)端肺部炎癥消散者為“輕度有效”;臨床無主、客觀改善證據(jù)者為“無效”。(2)于治療前和治療2個(gè)周期后采用纖支鏡下標(biāo)尺對(duì)所有研究對(duì)象氣道狹窄段最小直徑各測(cè)量1次,并計(jì)算其氣道狹窄程度[即(正常氣道管徑-氣道狹窄段最小直徑)/正常氣道管徑×100%]。(3)氣促分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)制定的氣促分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]執(zhí)行,即根據(jù)被調(diào)查者出現(xiàn)氣促的條件不同分為5個(gè)等級(jí),即0級(jí)(正常)、1級(jí)(快步走路時(shí))、2級(jí)(平常速度步行時(shí))、3級(jí)(平常步速行走時(shí)因氣促而停止)和4級(jí)(輕微活動(dòng)后);于治療前和治療2個(gè)周期后對(duì)所有患者各評(píng)價(jià)1次。(4)運(yùn)用日本CHEST公司產(chǎn)的8900D型肺功能儀于治療前及治療2個(gè)周期后對(duì)所有對(duì)象行常規(guī)肺功能檢查,主要記錄肺通氣功能指標(biāo)第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、呼氣峰值流量(PEF)和用力呼出75%肺活量時(shí)的瞬間呼氣流量(FEF75%)變化。(5)歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷肺癌特異性模塊(EORTC QLQ-LC13)[11]:用于評(píng)估患者生活質(zhì)量狀況。該問卷共有13個(gè)條目,涵蓋10個(gè)領(lǐng)域,即氣促、咳嗽、咯血、胸痛、脫發(fā)、口腔疼痛、吞咽困難、手足刺痛、手或肩部疼痛、其他部位疼痛,將各領(lǐng)域粗分采用線性轉(zhuǎn)換為百分制(0～100分),得分越高則對(duì)應(yīng)的癥狀越嚴(yán)重,對(duì)生活質(zhì)量的負(fù)性影響越大。(6)安全性評(píng)價(jià):記錄兩組PDT相關(guān)毒性不良反應(yīng)(包括光敏反應(yīng)、咳嗽、呼吸困難、呼吸道黏膜水腫、穿孔等)的發(fā)生情況,同時(shí)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第4版(NCI-CTCAE 4.0)[12]對(duì)觀察組2個(gè)化療周期內(nèi)的毒性不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并記錄。(7)遠(yuǎn)期療效:自治療開始后每個(gè)月以電話或門診方式對(duì)每位患者進(jìn)行追蹤隨訪,記錄其終點(diǎn)事件,包括無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存期(OS)。其中PFS為從入組開始到首次PD或任何原因死亡或末次隨訪時(shí)的這段時(shí)間。OS為從治療開始到任何原因死亡或末次隨訪時(shí)的這段時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組的近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組近期療效比較 例(%)

2.2 兩組氣道狹窄情況比較 與本組治療前相比,兩組治療后氣道狹窄段最小直徑均顯著擴(kuò)大(P<0.05),氣道狹窄程度均顯著縮小(P<0.05);且均以觀察組的改善更顯著(P<0.05)。觀察組治療前后氣道狹窄段最小直徑、氣道狹窄程度差值均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組氣道狹窄情況比較

2.3 兩組氣促分級(jí)比較 與本組治療前對(duì)比,兩組治療后氣促分級(jí)均顯著改善(P<0.05);但治療后,觀察組氣促分級(jí)顯著優(yōu)于同期對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氣促分級(jí)比較 例(%)

2.4 兩組肺功能指標(biāo)比較 兩組治療后FEV1/FVC、PEF及FEF75%均顯著高于本組治療前(P<0.05);且治療后,觀察組比對(duì)照組FEV1/FVC、PEF及FEF75%的提高更顯著(P<0.05)。觀察組治療前后FEV1/FVC、PEF和FEF75%差值均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.5 兩組EORTC QLQ-LC13評(píng)分比較 兩組治療后EORTC QLQ-LC13中氣促、咳嗽及胸痛評(píng)分均顯著低于本組治療前(P<0.05),且均以觀察組的下降更顯著(P<0.05)。治療后,觀察組脫發(fā)評(píng)分顯著高于本組治療前及同期對(duì)照組(P<0.05);治療前后脫發(fā)評(píng)分差值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。兩組其余各領(lǐng)域評(píng)分組內(nèi)治療前后及組間同期相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療前后氣促、咳嗽、咯血、胸痛、脫發(fā)、吞咽困難及其他部位疼痛評(píng)分差值均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組EORTC QLQ-LC13評(píng)分比較 分

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 PDT相關(guān)毒性不良反應(yīng):全部60例患者治療后48 h內(nèi)均有氣管和(或)支氣管輕度水腫。此外觀察組和對(duì)照組各30例患者在治療過程中及治療后72 h內(nèi)共分別有2例和3例患者發(fā)生咳嗽加劇,3例和4例患者出現(xiàn)輕度呼吸困難;治療后72 h內(nèi),各有2例患者出現(xiàn)低熱;治療后1個(gè)月,各有2例患者出現(xiàn)局部皮膚紅斑、瘙癢;以上不良反應(yīng)均相對(duì)比較輕微,受試者可耐受,經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均得以控制。所有對(duì)象均無呼吸道穿孔、致死性大咯血、光敏劑過敏、瘢痕狹窄、肝腎功損害及治療相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療相關(guān)毒性不良反應(yīng):最常見的不良反應(yīng)(≥20%)為脫發(fā)、感覺神經(jīng)毒性、疲勞/乏力、肌肉痛/關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少和貧血,所有毒性不良反應(yīng)均可控制。全部30例患者均無過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)及治療相關(guān)死亡發(fā)生,整體耐受性良好。見表7。

表7 觀察組30例患者化療相關(guān)毒性不良反應(yīng)發(fā)生情況 例(%)

2.7 兩組遠(yuǎn)期療效比較 末次隨訪時(shí)間為2021年4月31日,全部60例受試者均獲得隨訪,最短3個(gè)月,最長(zhǎng)20個(gè)月,隨訪率為100%。觀察組和對(duì)照組的中位PFS(mPFS)分別為5.6個(gè)月(95%CI:4.08～7.65)、4.3個(gè)月(95%CI:3.63～6.19),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.225,P=0.035)。觀察組和對(duì)照組的中位OS(mOS)分別為13.1個(gè)月(95%CI:10.25～16.21)、10.2個(gè)月(95%CI:8.47～13.38),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.128,P=0.042)。

3 討論

有文獻(xiàn)[13]顯示,PDT可通過破壞腫瘤組織內(nèi)的血管(以阻斷腫瘤組織血供)、誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)等途徑,來發(fā)揮高效、高選擇性的抗腫瘤作用。對(duì)于晚期肺癌患者,尤其是合并氣道狹窄時(shí),PDT能有效減輕腫瘤負(fù)荷、重新開放氣道、快速緩解癥狀及大幅提高患者生活質(zhì)量[14]。本研究PDT是在纖支鏡引導(dǎo)下實(shí)施的,其優(yōu)勢(shì)包括:(1)可在纖支鏡直視下對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行激光照射;(2)冷光化學(xué)反應(yīng),不影響外科手術(shù)和放化療等其他手段治療,并可與其他治療方法有相輔相成的作用;(3)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有相對(duì)選擇性和組織特異性;(4)無藥物耐受性,毒性低;(5)治療時(shí)間短,起效快。本研究顯示對(duì)照組患者接受PDT治療后氣道狹窄情況、氣促分級(jí)及肺通氣功能均顯著改善,EORTC QLQ-LC13中氣促、咳嗽及胸痛評(píng)分均顯著低于本組治療前;此外PDT相關(guān)毒性不良反應(yīng)均相對(duì)比較輕微,受試者可耐受,經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均可控,未見治療相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。提示采取PDT治療肺癌致中心氣道狹窄是安全有效的。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇屬于新型紫杉醇制劑,是應(yīng)用納米技術(shù)將人血清白蛋白載體與疏水性紫杉醇相結(jié)合,較溶劑型紫杉醇(即傳統(tǒng)的紫杉醇制劑)相比,其在體內(nèi)更易分解,再借助白蛋白納米粒的胞吞作用,可使大量紫杉醇有效轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織,具有相對(duì)靶向性,增強(qiáng)了紫杉醇對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[15]。此外本品還具有輸注時(shí)間短(僅需30 min)、臨床用藥方便(給藥前無需給予患者抗過敏藥預(yù)處理)等優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)[16]報(bào)道了對(duì)22例完成二線及三線標(biāo)準(zhǔn)化療后的晚期NSCLC患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療,結(jié)果顯示ORR和DCR分別為22.7%、81.8%,mPFS和mOS分別為3.4個(gè)月(95%CI=2.3～4.1)、7.4個(gè)月(95%CI=4.2～10.7),主要的3級(jí)以上血液學(xué)毒性不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(32%)和貧血(18%),最常見的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)為感覺神經(jīng)毒性(36.4%)和疲勞/乏力(50%),總體毒性不良反應(yīng)可耐受。另一項(xiàng)多中心研究[17]白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療35例接受過一線或二線化療失敗的晚期NSCLC患者的療效和安全性發(fā)現(xiàn),ORR、DCR分別達(dá)31.4%和74.3%,mPFS、mOS分別為3.6個(gè)月與11.4個(gè)月,主要的3級(jí)以上毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(54.3%)、貧血(11.4%),整體耐受性好?？傊?白蛋白結(jié)合型紫杉醇是治療肺癌等實(shí)體瘤的低毒高效的化療藥物。

既往研究[18]表明晚期NSCLC合并氣道狹窄患者采取PDT+化療(包括卡鉑+替吉奧膠囊、奈達(dá)鉑+多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇等標(biāo)準(zhǔn)化療方案)的聯(lián)合方案進(jìn)行姑息性治療,患者氣道阻塞癥狀和狹窄情況、肺通氣功能及生活質(zhì)量均得到了顯著改善,中位生存時(shí)間為5.9個(gè)月,1年總生存率為30%,化療毒性不良反應(yīng)以1～3級(jí)為主,兩者聯(lián)用未發(fā)現(xiàn)額外的毒性,未發(fā)生治療相關(guān)死亡。說明PDT聯(lián)合化療治療晚期NSCLC合并氣道狹窄具備較好的近、遠(yuǎn)期療效及安全性。但目前尚無評(píng)估白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療聯(lián)合PDT治療肺癌致中心氣道狹窄的有效性與安全性的相關(guān)報(bào)道。為此本研究觀察組將PDT聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于肺癌致中心氣道狹窄的臨床治療中,結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后,觀察組近期療效、氣促分級(jí)均顯著優(yōu)于對(duì)照組;治療前后氣道狹窄段最小直徑、氣道狹窄程度、肺通氣功能指標(biāo)及EORTC QLQ-LC13中氣促、咳嗽、咯血、胸痛、吞咽困難、其他部位疼痛評(píng)分差值亦均顯著優(yōu)于對(duì)照組;遠(yuǎn)期生存分析顯示,觀察組mPFS、mOS分別為5.6個(gè)月和13.1個(gè)月,較對(duì)照組(4.3個(gè)月、10.2個(gè)月)均顯著延長(zhǎng)。說明與單用PDT相比,肺癌致中心氣道狹窄患者采取白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療聯(lián)合PDT治療能取得更佳的近期療效、生活質(zhì)量等,并可使患者在遠(yuǎn)期生存方面獲益。同時(shí)也提示,白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療與PDT二者在肺癌致中心氣道狹窄治療中有協(xié)同效應(yīng),但兩者如何起到協(xié)同效應(yīng)及殺傷機(jī)制,尚有待進(jìn)一步深入研究。從安全性方面來看,觀察組PDT相關(guān)毒性不良反應(yīng)與對(duì)照組基本一致,均表現(xiàn)為不良反應(yīng)比較輕微且可控,體現(xiàn)了PDT低毒性的優(yōu)勢(shì);化療相關(guān)毒不良反應(yīng)以脫發(fā)、感覺神經(jīng)毒性、疲勞/乏力、肌肉痛/關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少和貧血為主;其中脫發(fā)1～2級(jí)發(fā)生率達(dá)40.0%,這可能是導(dǎo)致治療后觀察組EORTC QLQ-LC13中脫發(fā)(化療相關(guān)癥狀)評(píng)分顯著升高的原因;但觀察組患者整體耐受良好,無4級(jí)不良反應(yīng)及治療相關(guān)死亡發(fā)生。提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療+PDT可能是治療肺癌致中心氣道狹窄的一種安全有效的方案。

本研究也存在一定的局限性,比如:(1)樣本量相對(duì)有限,因此在臨床工作過程中仍需不斷收集、總結(jié)及分析臨床數(shù)據(jù),為求進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果;(2)后續(xù)治療可能對(duì)患者OS有一定影響,后期將進(jìn)行相關(guān)隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,PDT聯(lián)合應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療治療肺癌致中心氣道狹窄的近期療效確切,可提高患者生活質(zhì)量,并能給患者帶來遠(yuǎn)期生存獲益,且毒不良反應(yīng)小,耐受性好,為肺癌致中心氣道狹窄的治療提供了新的思路。但本研究結(jié)論期待大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益相關(guān)聲明:本研究所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:牛建明:撰寫論文、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);趙晨茜、張旭宇:統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、數(shù)據(jù)研究;趙薇、張丹:搜集數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)支持;李潤(rùn)浦:質(zhì)量控制、資金支持。