蘇羚子,賈大鵬,李 柏

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000;3. 上海長海醫(yī)院,上海 200433)

胃癌是我國最常見的上消化道惡性腫瘤之一,手術(shù)為主要的治療手段,化療對于預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要的意義[1]。癌因性疲乏(cancer related fatigue,CRF)是腫瘤患者相當(dāng)常見的并發(fā)癥之一,嚴重干擾了患者的生活質(zhì)量和繼續(xù)治療下去的信心[2]。CRF是一種與腫瘤及腫瘤治療相關(guān)聯(lián)的,痛苦的、不易緩解的、具有主觀性的,伴有功能性障礙的,身體上、情感上的乏力感,不同于一般的疲乏,它發(fā)生更快,程度更重,持續(xù)時間更長,不能通過日常休息來緩解[3]。研究表明,胃癌患者CRF的發(fā)生率高達91.6%,化療期間總體發(fā)生率為86%[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CRF的改善效果并不明顯,而近年來中醫(yī)中藥在腫瘤CRF患者治療全過程中的地位越來越高[5-6]。因此,本研究根據(jù)“虛則補之”的原則,探討補中益氣顆粒治療胃癌患者化療期間癌因性疲乏的臨床療效及機制,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標準 經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌;符合CRF的診斷標準,即疲乏反復(fù)出現(xiàn),持續(xù)時間達2周以上,同時伴5個或5個以上的癥狀表現(xiàn)[7];參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》[8]制定的診斷標準,中醫(yī)辨證為氣虛證,主癥見氣短、乏力、神疲、脈虛,次癥見自汗、懶言、舌淡,符合上述主癥2項及次癥1項即可診斷;年齡≥18歲;Zubrod-ECOG-WHO體力狀況評分(ZPS評分)≤2分,預(yù)期生存時間≥3個月;小學(xué)及以上學(xué)歷,無認知障礙;自愿參加本研究,簽署知情同意書。

1.2排除標準 非上皮細胞來源或合并其他惡性腫瘤者;合并嚴重的其他系統(tǒng)疾病者;有癌痛、梗阻、腹水等嚴重腫瘤并發(fā)癥者;化療前合并中度以上貧血者(血紅蛋白<90 g/L);化療前合并低蛋白血癥者[總蛋白<60 g/L和(或)白蛋白<25 g/L];1個月內(nèi)曾接受手術(shù)、放療及生物治療者;有精神疾病史,不愿意配合研究者;對中成藥過敏者。

1.3樣本量估算及分組 樣本量估算應(yīng)用臨床研究樣本量計算器CRESS V1.3,根據(jù)預(yù)實驗數(shù)據(jù),采用差異性檢驗比較的方法確定,以檢驗水準α=0.05,檢驗效能=0.9,按1∶1設(shè)計,估算每組38例,假設(shè)脫落病例為10%,2組共84例。

1.4一般資料 納入2016年12月—2018年2月上海長海醫(yī)院收治的84例胃癌化療患者。采用隨機對照研究,由SPSS 20.0統(tǒng)計軟件計算生成2組隨機數(shù)字,受試者按照進入試驗的順序分別歸屬于對照組和治療組。本研究已通過了中國注冊臨床試驗倫理委員會的審批(ChiECRCT-20160025)。

1.5治療方法

1.5.1對照組 根據(jù)相關(guān)指南中推薦的方法進行化療。DS方案:多西他賽75mg/m2靜脈滴注,第1天;替吉奧40～60 mg/m2口服,2次/d,第1～14天;每21 d為1個周期。SOX方案:替吉奧40～60 mg/m2口服,2次/d,第1～14天;奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注,第1天;每21 d為1個周期。DOS方案:多西他賽40 mg/m2靜脈滴注,第1天;替吉奧40 mg/m2口服,2次/d,第1～14天;奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注,第1天;每21 d為1個周期。

1.5.2治療組 在化療的基礎(chǔ)上服用補中益氣顆粒[炙黃芪、黨參、炙甘草、當(dāng)歸、白術(shù)(炒)、升麻、柴胡、陳皮、生姜、大棗組成,北京漢典生產(chǎn)制造,批號:161005],1袋/次,3次/d,飯后服用,每個化療周期連續(xù)服用21 d。

1.6觀察指標

1.6.1Piper疲乏量表評分 Piper疲乏量表分別從行為維度、情感維度、感覺維度以及認知維度4個方面對患者的主觀疲乏程度進行測量,每項評分范圍0～10分,0分表示沒有疲乏,10分為嚴重疲乏,所得總分除以22即為患者的疲乏分值,分值越高表示癌因性疲乏程度越重[7]。其中1～3分為輕度疲乏,>3～6分為中度疲乏,>6～10分為重度疲乏;治療后評分較治療前降低為減輕,評分無變化為不變,評分增加為加重。

1.6.2氣虛證證候評分 主要癥狀氣短、乏力、神疲按無、輕、中、重分別記為0,2,4,6分;次要癥狀自汗、懶言按無、輕、中、重分別記為0,1,2,3分,舌脈不計分[8]。

1.6.3ZPS評分 采用5分法,0分表示正常活動,5分表示死亡,ZPS評分一般要求不大于2分才考慮化療[9]。

1.6.4外周血指標 采集2組治療前后清晨空腹靜脈血,離心后取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,使用血液細胞自動化分析儀檢測血常規(guī)[記錄白細胞(WBC)計數(shù)、血紅蛋白水平]。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 脫落4例(主動退出者2例,不能耐受化療2例),剔除9例(未按正確方式服藥者3例,病情進展迅速者3例,出現(xiàn)腫瘤相關(guān)并發(fā)癥者3例),最終有71例患者符合臨床研究觀察標準,其中對照組33例、治療組38例。2組患者性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)(BMI)、文化程度、對疾病的認識、化療方案、病理分期、化療周期、ZPS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組胃癌化療癌因性疲乏患者基線資料比較

2.22組患者治療前后疲乏程度比較 治療前2組患者疲乏程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與治療前比較,治療后對照組疲乏程度加重(P<0.05),治療組疲乏程度無明顯變化(P>0.05);治療后組間比較,治療組疲乏程度明顯輕于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組胃癌化療癌因性疲乏患者疲乏程度比較 例(%)

2.32組患者治療后不同維度疲乏評分比較 治療組的感覺、情感、行為維度的疲乏較對照組明顯減輕(P均<0.05)。見表3。

表3 2組胃癌化療癌因性疲乏患者治療21 d后不同維度疲乏程度改善情況比較 例(%)

2.42組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者氣短、乏力、神疲、自汗、懶言評分及總分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后,治療組神疲、自汗、懶言評分均顯著低于治療前及對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組胃癌化療癌因性疲乏患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M(Q1,Q3),分]

2.52組患者治療前后ZPS評分比較 治療前2組患者ZPS評分分布情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組ZPS評分較治療前增加(P<0.05);治療組ZPS評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組胃癌化療癌因性疲乏患者治療前后ZPS評分分布情況比較

2.62組患者治療前后血清學(xué)指標比較 2組治療前血清皮質(zhì)醇、ACTH、TNF-α、血紅蛋白水平及WBC計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療后血清皮質(zhì)醇水平較治療前略有降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組血紅蛋白水平較治療前有降低趨勢,但治療組下降幅度明顯小于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組胃癌化療癌因性疲乏患者治療前后血清學(xué)指標比較[M(Q1,Q3)]

2.72組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ度為主,組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組胃癌化療癌因性疲乏患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

癌因性疲乏嚴重影響患者的生活質(zhì)量,已成為大家關(guān)注的重點。早在20世紀末,Haylock等[10]系統(tǒng)研究并報道了相關(guān)“癌性疲乏”的研究成果,因此“癌性疲乏”就開始引起研究人員們的關(guān)注。美國國家綜合癌癥網(wǎng)發(fā)布的相應(yīng)指南提到,癌因性疲乏的病因尚不明確,目前研究主要包括腫瘤的直接影響、癌癥治療的影響、癌癥及治療的并發(fā)癥的影響、慢性合并癥狀的影響以及心理因素的影響這5個方面。因其病因的復(fù)雜,導(dǎo)致了發(fā)病機制的多樣性,目前認可的主要有[11]下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的失調(diào)[12]、血紅蛋白含量的減少[13]、炎癥因子的作用[14]、皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律破壞[15-16]、骨骼肌肉的萎縮、纖維肌痛[17]以及心理因素等[18],其中HPA軸失調(diào)的作用較突出。針對癌因性疲乏的治療,西醫(yī)尚無有效的方法,其藥物治療主要是針對并發(fā)癥的治療,包括精神興奮藥、激素、安眠藥等,但其療效仍然欠缺充分的臨床實證,存在不少不良反應(yīng)[19]。

癌因性疲乏在中醫(yī)學(xué)上屬于“虛勞”的范疇。虛勞是以氣血虧虛、臟腑功能衰竭為主要病因病機,虛則補之是其治療的基本原則[20]。中醫(yī)藥在治療虛勞上方法多種多樣,特別是脾胃氣虛引起的虛勞經(jīng)驗極為豐富,這與現(xiàn)代研究認為脾氣虛是造成腫瘤患者疲勞的主要因素不謀而合[21]。金元時期,李東垣重視從脾胃出發(fā)對于虛勞理論的闡述,確立了甘溫補虛的治療原則,補中益氣湯為其中的代表方劑。方中人參、黃芪、白術(shù)可補中健脾益氣,升麻、柴胡可升提清陽之氣,陳皮調(diào)理全身氣機,當(dāng)歸活血補血。全方具有固中補脾、益氣升陽的功效。主治脾胃氣虛者,癥狀可見發(fā)熱,自汗而出,短氣少言,肢軟乏困,面色蒼白,大便稀而溏,脈洪而虛;或因氣虛下陷者及清陽下陷而引發(fā)的諸癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),人參中人參倍半萜有效部位含有明顯的抵抗腫瘤活性物質(zhì),能降低血管內(nèi)皮生長因子及B淋巴細胞瘤-2的表達,同時可激活p38MAPK蛋白離子通道來增強患者的抗癌能力[22]。黃芪中的有效成分黃芪多糖可促進小鼠巨噬細胞分化和自然殺傷細胞的抗腫瘤作用[23]。吳錫娟[24]報道參麥注射液可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生,參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),提高相應(yīng)免疫球蛋白水平,從而改善腫瘤患者的癌因性疲乏。黃智芬等[25]觀察發(fā)現(xiàn)參脈注射液可明顯改善癌因性疲乏患者生活質(zhì)量。王婕[26]采用補中益氣湯配合疏肝方劑治療因肝郁脾虛而產(chǎn)生的慢性疲勞綜合征患者,結(jié)果顯示療效顯著。Jongsoo等[27]報道補中益氣湯可明顯改善癌因性疲乏患者的疲乏程度。李軍等[28]報道補中益氣丸可明顯改善乳腺癌患者化療導(dǎo)致的癌因性疲乏。朱國棟等[29]以補中益氣湯治療胃癌化療期間的癌因性疲乏患者,結(jié)果患者臨床癥狀如疲乏、惡心、嘔吐以及生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對照組,陳志成等[30]也有一致的發(fā)現(xiàn)。

本研究顯示,化療前2組患者多處于輕中度疲乏,未見重度疲乏,與文獻[2]報道相一致;化療后,對照組疲乏程度加重,而治療組疲乏程度無明顯變化,其中治療組感覺、情感、行為維度的疲乏程度輕于對照組,說明服用補中益氣顆粒可以抑制胃癌患者癌因性疲乏進展,認知維度未顯示出差異可能是由于本次研究中藥干預(yù)的時間為21 d,短期內(nèi)很難起到改善認知功能的作用,從而對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。此外,治療組患者的神疲、自汗、懶言癥狀較對照組輕且體力狀況優(yōu)于對照組,說明胃癌患者癌因性疲乏存在明顯脾氣虛表現(xiàn),并且可以通過服用補中益氣顆粒來改善。2組患者治療后皮質(zhì)醇水平均較治療前有下降,對照組治療后皮質(zhì)醇水平下降的幅度稍大,表明補中益氣顆粒可能有潛在調(diào)節(jié)HPA軸作用;2組間皮質(zhì)醇水平下降幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與樣本量較少以及沒有完全排除化療周期的影響有關(guān)。2組血紅蛋白水平在治療后均下降,但治療組較對照組高,表明補中益氣顆?？删S持血紅蛋白水平平穩(wěn)。

綜上所述,補中益氣顆粒能夠抑制胃癌化療患者疲乏程度加重,改善神疲、自汗、懶言等氣虛證癥狀以及患者的體力狀況,其機制可能與維持血紅蛋白水平平穩(wěn)有關(guān),值得臨床推廣運用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。