譚丹妮 喻 嶸 史留陽 劉 旭 劉 秀 王一陽

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,長沙,410208; 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,長沙,410208; 3 中醫(yī)方證研究轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)湖南省重點實驗室,長沙,410208)

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)是一種在全球范圍內(nèi)流行的慢性腎臟實質(zhì)損害性疾病[1],病理類型包括系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、微小病變型腎病,臨床癥狀主要表現(xiàn)為蛋白尿[2]。疾病后期會出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂、貧血、酸堿平衡失調(diào)等并發(fā)癥。這些并發(fā)癥會導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降,甚至危及生命[3]。此外,CKD具有“三高三低”的發(fā)病特點[4]。中醫(yī)認(rèn)為CKD病機為本虛標(biāo)實,本虛以氣虛,氣陰兩虛和氣虛涉陽為主,涉及肺、脾、腎等多個臟腑,標(biāo)實包括濕、熱、毒、瘀、風(fēng)等實邪[5-7]。然而,明清時期醫(yī)學(xué)文獻中并無“慢性腎臟病”記載,目前根據(jù)臨床癥狀可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“關(guān)格”“癃閉”“虛勞”等范疇。本研究通過閱讀《石山醫(yī)案》《孫氏醫(yī)案》《里中醫(yī)案》《掃葉莊醫(yī)案》《曹仁伯醫(yī)案論》等127部明清時期中醫(yī)古籍醫(yī)案醫(yī)話,收錄符合納入標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)案175例,提取醫(yī)案中的癥狀、證素及處方用藥等相關(guān)信息進行統(tǒng)計分析,歸納總結(jié)明清時期治療CKD的用藥特點與配伍規(guī)律,為現(xiàn)代中醫(yī)臨床治療CKD組方用藥提供參考和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 醫(yī)案資料主要來自《中華醫(yī)典》第五版,同時結(jié)合《中國醫(yī)籍大辭典》[8]、《中國中醫(yī)古籍總目》[9]篩選出明清時期醫(yī)案著作,共127部。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)以“水腫”“石水”“虛勞”“腰痛”“尿血”“腎勞”“腎風(fēng)”“關(guān)格”“癃閉”“溺毒”“腎水”“消渴”“勞淋”“淋證”“腎著(著)”等為診斷或者主癥的明清醫(yī)案、醫(yī)話;2)醫(yī)案文獻有相對完整的癥狀和中藥組成記錄,如果只有處方名稱,無中藥組成者,可檢索原著藥物組成完善醫(yī)案;3)多次就診者,每診次均作為一個新的醫(yī)案錄入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)無法明確診斷的醫(yī)案;2)治療效果不明顯類的醫(yī)案;3)不同書籍中出現(xiàn)同一醫(yī)家治療同一患者的重復(fù)醫(yī)案。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后,提取醫(yī)案中的癥狀、證素、藥物等相關(guān)信息采用雙人核對錄入Microsoft Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫,雙人錄入差異<1%。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 1)中藥名規(guī)范化:由于各個醫(yī)家記錄藥名存在習(xí)慣與地域差異,為獲得較為準(zhǔn)確、客觀的數(shù)據(jù),本研究擬以2020年版《中華人民共和國藥典》[10]、“十三五”規(guī)劃《中藥學(xué)》[11]作為參考標(biāo)準(zhǔn),合并同類中藥別名、錯別字、省略詞等,并統(tǒng)一名稱,且不考慮炮制和產(chǎn)地對中藥的影響,如“潼沙苑”“沙蒺藜”改為“沙苑子”,“熟半夏”“制半夏”改為“半夏”,“川附子”改為“附子”,“懷山藥”改為“山藥”等。

2)癥狀規(guī)范化:以“十三五”規(guī)劃《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]及《證素辨證學(xué)》[13]作為癥狀描述的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。主要包括合并多詞一義的癥狀名;拆分一詞多義的復(fù)合癥狀名;合并描述程度的癥狀名;保留具有鑒別診斷意義的陰性癥狀名。如“小便渾濁”“小溲渾濁如膏”“小便色白”“便濁”“小溲結(jié)塊如脂”“小便濁膩”“小便淋濁”“小便白濁”等均規(guī)范為“尿濁”;“溺血”“溲赤”“小便赤”“血淋”等均規(guī)范為“尿血”;“面目、肢體、陰囊悉腫”拆分為“顏面水腫”“四肢水腫”“陰囊腫大”;“小便量少”“小便短少”等均規(guī)范為“少尿”。

3)證素、證型規(guī)范化:以《證素辨證學(xué)》[13]作為病位證素與病性證素的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn),同時結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]與《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[14],允許病位及病性證素缺失原則且遵循中醫(yī)理論指導(dǎo),將病位證素和病性證素進行組合。見表1。

表1 治療慢性腎病部分規(guī)范證型和證素

1.5 數(shù)據(jù)分析 1)頻次分析:將從符合納入標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)案中提取的癥狀、病位證素、病性證素及中藥組成錄入Microsoft Excel 2019進行頻次分析;2)聚類分析:采用SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計軟件對頻次≥平均頻次的中藥進行系統(tǒng)聚類分析;3)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析:使用IBM SPSS Modeler 14.0統(tǒng)計軟件對頻次≥平均頻次的中藥繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖;4)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析:使用IBM SPSS Modeler 14.0統(tǒng)計軟件中Apriori算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;5)主成分因子分析:采用SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計軟件降維模塊對頻次≥平均頻次的中藥進行主成分因子分析,KMO檢驗和Bartlett球形檢驗進行適應(yīng)型檢驗[15]。將可顯示的最大鏈接數(shù)、弱鏈接上限和強鏈接下限設(shè)置為80、15、35,鏈接大小顯示為強、正常、弱3個類型[15]。通過規(guī)則支持度、規(guī)則置信度的描述,可定量反映中醫(yī)臨床用藥變量間相互影響的復(fù)雜關(guān)系,為中藥復(fù)方的優(yōu)化組合提供依據(jù)[16]。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次分析 本研究納入175例CKD醫(yī)案,共涉及233味中藥,累計藥物使用頻次為1 876次,平均藥物使用頻次為8次。使用頻次<8次的中藥為171味(447次),占比23.82%;使用頻次≥8次的中藥為62味(1 429次),占比76.17%。按照藥物功效分類含補虛藥(21味、473次)、利水滲濕藥(11味、365次)、解表藥(4味、67次)、清熱解毒藥(8味、228次)、止咳平喘化痰藥(4味、43次)、安神藥(3味、45次)、收澀藥(3味、63次)、溫里藥(2味、55次)、理氣藥(2味、47次)、止血藥(2味、17次)、祛濕藥(1味、8次)、平肝熄風(fēng)藥(1味、18次)。高頻中藥包括茯苓、澤瀉、甘草、熟地黃、牡丹皮、黃柏、白術(shù)。見表2。

表2 治療慢性腎病用藥頻次

2.2 證素頻次分析 本研究納入175例CKD醫(yī)案,涉及病位證素7個(腎、脾、膀胱、肺、肝、心、胃),病性證素16個(陰虛、陽虛、氣虛、濕熱、水停、氣滯、津虧、痰濕、瘀血、燥熱、血虛、寒濕、陽亢、風(fēng)邪、痰熱、痰飲)。見表3。病位證素累計頻次共271次,出現(xiàn)頻次較高的病位證素是腎(131次)、脾(70次)。病性證素累計頻次共302次,出現(xiàn)頻次較高的病性證素是陰虛、陽虛、氣虛、濕熱、水停。

表3 CKD病位病性證素頻次及頻率分布

2.3 癥狀頻次分析 本研究納入175例CKD醫(yī)案,共涉及癥狀115個,累計癥狀出現(xiàn)頻次567次,平均出現(xiàn)頻次為5次。出現(xiàn)頻次<5次的癥狀84個(136次),占比為23.98%;使用頻次≥5次的藥物共31個(431次),占比為76.01%。高頻癥狀:尿濁,尿血,小便澀痛。見表4。

表4 CKD癥狀頻次及頻率分布

2.4 方藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用IBM SPSS Modeler14.0中Aprior算法對使用頻次≥8次的62味中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。最小支持度與最小置信度設(shè)置為10%、70%,得到24項二階關(guān)聯(lián)藥對組合。見表5。提升最小置信度為90%,得到23項三階關(guān)聯(lián)藥物組合。見表6。

表5 治療CKD用藥二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

表6 治療CKD用藥二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

2.5 方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 選擇閾值為總體百分比、強鏈接較粗,得到核心組方用藥網(wǎng)絡(luò)圖。見圖1。核心處方由熟地黃、澤瀉、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、白術(shù)、陳皮、甘草組成,體現(xiàn)了補腎健脾、滋陰填精治法。選擇閾值為絕對、強鏈接較粗,得到組方用藥整體網(wǎng)絡(luò)。見圖2。

圖1 治療CKD核心組方用藥網(wǎng)絡(luò)

圖2 治療CKD用藥整體網(wǎng)絡(luò)

2.6 方藥系統(tǒng)聚類分析 得到14個核心聚類組合。見表7。

表7 治療CKD用藥聚類分析結(jié)果

2.7 方藥主成分因子分析 最終提取22組公因子。見表8。因子累計貢獻率為71.14%。碎石圖紅點間連線坡度值代表因子重要程度。見圖3。

圖3 治療慢性腎病用藥因子分析碎石圖

表8 治療CKD用藥因子貢獻率(%)

進一步選擇“旋轉(zhuǎn)元件矩陣”生成旋轉(zhuǎn)空間組件圖,每個紅點代表一個變量,紅點的聚集程度代表各變量之間的親密程度。見圖4。

圖4 治療CKD用藥旋轉(zhuǎn)空間組件分布

3 討論

CKD包括各種慢性原發(fā)性及繼發(fā)性腎臟疾病,各種病因(水腫、淋證、消渴等)遷延日久,反復(fù)發(fā)作,病程較長[17]。呂仁和教授把CKD分為早中晚3期,早期為虛損期、中期為虛勞期、晚期為虛衰期[18],其病位在腎、脾二臟,以氣虛、血虛、陰虛、陽虛為本虛,以濕熱、水停、氣滯、痰濕、瘀血等為標(biāo)實,臨床上多呈虛實夾雜、因虛致實的致病特點,病機為脾腎虛損,陽(氣)損及陰或陰損及陽(氣),最后發(fā)展為陰陽兩虛,變生各種病理產(chǎn)物壅滯腎絡(luò)。尿濁(74次)、尿血(32次)、小便澀痛(31次)為高頻癥狀。CKD典型臨床表現(xiàn)蛋白尿可歸屬于“尿濁”,蛋白尿也是導(dǎo)致腎功能衰退的重要因素之一。蛋白尿的發(fā)生與脾腎二臟虛損密切相關(guān)[19]。尿血、小便澀痛癥狀是血淋的典型表現(xiàn),慢性腎小球腎炎可歸屬于中醫(yī)學(xué)“尿血”“血淋”的范疇。慢性腎小球腎炎血尿的病機為氣虛不能攝血,陰虛火旺或熱邪熾盛,灼傷血絡(luò)或瘀血內(nèi)阻,血溢脈外,從而發(fā)為血尿[20],多以熱、虛、瘀為基礎(chǔ)病因,以脾腎虧虛為關(guān)鍵因素[21]。程丑夫教授認(rèn)為,紅細(xì)胞與蛋白質(zhì)同屬血中的精微物質(zhì),血尿是血中精微物質(zhì)漏出的過程[22]。

用藥頻次≥平均頻次的中藥以補虛藥、利水滲濕藥、清熱解毒藥為主,高頻中藥是茯苓、澤瀉、甘草、熟地黃、牡丹皮、黃柏、白術(shù),主要作用是健脾利水滲濕、滋陰補腎填精、清熱解毒燥濕,常用于水飲內(nèi)停、脾腎虧虛、濕毒內(nèi)蘊等證。茯苓作為使用頻次最高的中藥,現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,茯苓可以發(fā)揮治療糖尿病腎病作用的主要活性成分為氫化松苓酸,啤酒甾醇,常春藤皂苷元,去氫齒孔酸[23]。其中茯苓酸不僅可以通過下調(diào)白細(xì)胞介素-1α、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的表達[24],還可以減少小鼠細(xì)胞外基質(zhì)形成相關(guān)蛋白及mRNA表達,減輕腎臟組織損傷,保護腎臟[25]。

藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度、置信度最高的分別是山藥→山茱萸、茯苓→山茱萸、澤瀉→豬苓、茯苓→山藥等藥對組合,共同體現(xiàn)了補益脾腎、滲利水道的治法。山藥具有良好的健脾益胃、養(yǎng)肺止咳、補腎澀精功效,最新研究報道山藥有多種藥理作用如抗氧化、抗炎、抗腫瘤等[26],對高血壓、糖尿病等疾病有一定療效。山茱萸具有補益肝腎、收澀固脫等功效,山茱萸中的環(huán)烯醚萜苷可以降低晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycation End products AGEs),改善腎小球系膜細(xì)胞異常增殖及細(xì)胞周期變化,修復(fù)AGEs或高糖所致Na+-K+-ATP酶活性,延緩糖尿病腎病的進展[27]。此外,以山藥、山茱萸為后項的藥對組合有10組,多與補氣藥、補血藥、清熱藥、利水滲濕藥配伍。研究發(fā)現(xiàn),澤瀉可以減緩CKD大鼠炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝,對腎臟有一定保護作用[28]。豬苓化學(xué)成分中的麥角淄酮可以改善多不飽和脂肪酸代謝和腎纖維化蛋白,對慢性腎衰竭有較好的治療作用[29]。三階關(guān)聯(lián)以茯苓、山藥、山茱萸、牡丹皮、澤瀉、熟地黃為前后項的藥對組合有23組,與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)核心組方主要成分一致,均屬宋·錢仲陽《小兒藥證直決》六味地黃丸的組成,此方由漢·張仲景《金匱要略》所載“腎氣丸”減去桂枝、附子易干地黃為熟地黃化裁而來,主要針對腎陰、腎精不足證。大量藥理研究表明六味地黃丸具有增強機體免疫、延緩衰老、抗疲勞、抗腫瘤、降血脂、降血壓、降血糖、改善腎功能等作用[30]。此外,六味地黃丸(湯)能夠減輕腎間質(zhì)纖維化,被認(rèn)為是目前臨床運用治療CKD的有效方劑[31]。

通過樹狀系統(tǒng)聚類共得到14類,其中聚類C1類從腎論治,其組成漢·張仲景《金匱要略》所載“腎氣丸”易桂枝為肉桂,針對腎的陰陽兩虛證。聚類C7從脾論治,其中黃芪、人參、當(dāng)歸大補脾氣,柴胡、升麻都為升陽舉陷,針對脾氣虛損、升舉無力導(dǎo)致精微物質(zhì)流失的病機。研究已證實黃芪具有治療蛋白尿[32]、修復(fù)腎臟損傷結(jié)構(gòu)的作用[33]。聚類C5從肺論治,使用麥冬、天冬、天花粉、黃連、石膏等清熱益氣生津以滋腎水。CKD在脾、腎虛損的病機基礎(chǔ)上,感受風(fēng)邪,變生水飲、濕熱、濕濁、瘀血等病理產(chǎn)物,形成“因虛致實”病機特點。聚類C2薏苡仁、萆薢、赤茯苓,利濕化濁;聚類C3黃柏、知母、阿膠、龜甲、血余炭、生地黃,滋陰降火、活血止血;聚類C4白術(shù)、陳皮、豬苓、桂枝、白芍、大腹皮、厚樸、桑白皮、杏仁、防己,燥濕健脾、行氣利水;聚類C6、C8牛膝、車前子、滑石、海金沙、梔子、琥珀、小薊、木通,清熱利濕、引腎虛之火下行;聚類C9、C10、C11蓮子、益智仁、沙苑子、五味子、牡蠣、沙參、石斛、遠(yuǎn)志、枸杞子,收斂固澀、補腎納氣,避免蛋白質(zhì)等精微物質(zhì)漏出,加固封藏作用;聚類C12從脾論治,生姜、半夏、大棗,調(diào)理脾胃,以后天滋先天。聚類C14杜仲補益肝腎,研究表明其藥物發(fā)揮的作用機制可能是通過抑制結(jié)締組織生長因子在腎小管上皮過度表達,延緩腎小管損傷,減輕腎間質(zhì)纖維化[34]。

主成分因子分析與系統(tǒng)聚類分析是2種不同的數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法,但二者可以得出相似的結(jié)果。因子分析不僅具有聚類的特點,還具有降維的特點。如D1與C1、D2與C4、D3與C7、D7與C2、D12與C6、D14與C9、D18與C10、D21與C11等組成基本相似,在此不再贅述其相同臨床配伍意義。D6“黃柏-知母”藥對主要功效為清熱解毒、滋陰降火,反佐配伍少量肉桂,能促進黃柏、知母活性成分下調(diào)白細(xì)胞介素-1α、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1及CXC趨化因子配體2等炎癥介質(zhì)的表達,抑制腎臟組織下游炎癥介質(zhì)免疫應(yīng)答[35]。D4天冬、麥冬、天花粉、枇杷葉,益氣生津止渴;D20黨參、D22沙參,補氣生津;D5阿膠、血余炭、龜甲,滋陰補血、活血化瘀;D10大棗、生姜,健脾和胃,體現(xiàn)了扶正固本、調(diào)補脾腎的治療思路。D8琥珀、生地黃、當(dāng)歸,清熱涼血止血;D9滑石、海金沙,清熱利濕;D11小薊、甘草、生地黃,清熱涼血,體現(xiàn)了濕熱在CKD致病過程中的重要作用。D16茯神、黃連,清心安神,可視為腎病病久不愈累及于心的治未病思想。

從上述特點總結(jié)明清時期各醫(yī)家治療CKD的思路,首先是治病求本,扶正為要。CKD病程長、病情反復(fù),脾腎虛損的基礎(chǔ)病機貫穿整個病情。因而,治病求本的關(guān)鍵即補益脾腎,填精固元。其次是針對兼證,對癥治療。CKD臨床表現(xiàn)為虛實夾雜,最常見病理產(chǎn)物以濕熱、水飲為主,進一步影響氣血運行,導(dǎo)致氣滯、血瘀等病機改變,隨證治以清熱解毒、滲利水道、祛濕化濁、補氣行氣、活血化瘀、解表祛風(fēng)、溫陽利水等。本研究基于明清各醫(yī)家醫(yī)案用藥配伍規(guī)律的歸納分析,可為臨床遣方用藥和中藥新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。此外,本研究未對藥物劑量、舌象、脈象進行統(tǒng)計分析,且古籍醫(yī)案證候分型存在主觀判斷因素,有一定局限性。

利益沖突聲明:無。