沈 晶，劉志凱，管 慧，甄宏楠，孫顯松，姜 斐，張 悅，于 浪，張 杰，張福泉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科，北京 100730

1 病例資料

患者女性，14歲，主訴“骨髓增生異常綜合征伴髓系肉瘤，3療程DCAG化療后”，于2022年5月2日收住北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科。患者自2021年6月起出現(xiàn)左眼視力下降，按“眼部炎癥”治療后療效不佳。2021年9月29日就診于北京兒童醫(yī)院，行骨髓穿刺術(shù)未見明顯異常。2021年10月22日PET/CT結(jié)果示：左側(cè)腎上腺區(qū)可疑軟組織密度結(jié)節(jié)，18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)代謝增高；骨質(zhì)密度彌漫性不均勻伴多發(fā)低密度骨質(zhì)破壞區(qū)、長骨髓腔密度不均勻增高，18F-FDG代謝彌漫性增高；肝大、脾大，18F-FDG 代謝增高；考慮腫瘤性/增生性疾病可能，血液系統(tǒng)疾??；左腎上腺區(qū)腫瘤性病變伴全身多發(fā)骨/骨髓轉(zhuǎn)移，必要時(shí)行骨髓活檢；左眼視網(wǎng)膜脫離伴網(wǎng)膜下積液、左眼眼球壁顳側(cè)稍增厚，18F-FDG 代謝增高，左眼葡萄膜轉(zhuǎn)移待除外。2021年11月4日在局麻下行雙側(cè)骨髓活檢術(shù)，術(shù)后骨髓形態(tài)學(xué)見原始細(xì)胞增多，流式細(xì)胞術(shù)提示為異常表達(dá)的髓系原始細(xì)胞，親嗜性病毒整合位點(diǎn)1(ecotropic viral intergration site 1，EVI1)(+)。結(jié)合免疫組化及流式檢測，考慮為髓細(xì)胞源性惡性腫瘤。綜合考慮診斷為骨髓增生異常綜合征伴髓系肉瘤。自2021年11月18日起，采用DCAG(地西他濱+阿糖胞苷+阿柔比星+吉粒芬)方案進(jìn)行化療，現(xiàn)已完成3療程治療。2022年4月18日行PET/CT治療后好轉(zhuǎn)，左側(cè)腎上腺病灶存在輕度代謝可能。近1個(gè)月患者精神、飲食、睡眠尚可，二便如常，體質(zhì)量無明顯變化。

既往史：無特殊。個(gè)人史及家族史：順產(chǎn)出生，生長發(fā)育與同齡相仿。12歲初潮，月經(jīng)周期及經(jīng)量正常，無家族類似病史。

入院查體：血壓 110/60 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸18次/min，脈搏86次/min，血氧飽和度99%，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)15.82 kg/m2。一般狀態(tài)良好，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，心肺聽診無特殊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音，腹軟，未觸及明顯包塊，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢、雙足無可凹性水腫。

2 全骨髓全淋巴鏈照射治療

治療前進(jìn)行放療定位及靶區(qū)勾畫，設(shè)計(jì)應(yīng)用螺旋斷層治療加速器(TOMO加速器)進(jìn)行全骨髓全淋巴鏈照射(total marrow and lymphoid irradiation，TMLI)預(yù)處理治療的全流程(圖1)，共計(jì)1周，再進(jìn)行放射治療。

圖1 應(yīng)用TMLI治療的全流程設(shè)計(jì)

2.1 放療定位

掃描前分別在患者肚臍上5 cm，膝關(guān)節(jié)下5 cm處進(jìn)行標(biāo)記。采集正常呼吸時(shí)相的CT圖像。采用頭頸肩熱塑膜進(jìn)行固定，體部采用真空墊/發(fā)泡膠進(jìn)行定位，手和手臂盡可能貼緊身體，掃描范圍從頭頂至腳趾末端。由于患者身高>130 cm，需分兩段進(jìn)行CT掃描，第一段從頭頂至大腿下部，頭先進(jìn)，掃描層厚5 mm；另一段從腳趾至大腿上部，腳先進(jìn)，掃描層厚5 mm(圖2)，掃描時(shí)長共30 min。

圖2 患者放療定位圖

2.2 靶區(qū)勾畫

TMLI的靶區(qū)定義為全骨髓、全淋巴系統(tǒng)、脾、肝臟與大腦和睪丸(本病例為女性，未包括)；全骨髓包括頭骨、肱骨、肩胛骨、鎖骨、胸骨、椎骨、肋骨、髖骨、股骨、四肢骨等；危及器官包括晶體、眼球、腮腺、口腔、雙肺、心臟、胃、腎臟。由于患者眼球受累，多發(fā)骨髓受累，分為3個(gè)劑量梯度，PCTV1：12 Gy/10次(1.2 Gy/次)，全中樞、全骨髓、全淋巴；CTV2：15 Gy/10次(1.5 Gy/次)，受累的骨髓；CTV3：20 Gy/10次(2 Gy/次)，眼球、乳房(圖3)，治療時(shí)長共7 h。

圖3 放療靶區(qū)劑量及范圍

2.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

選擇TOMO加速器(Tomo Therapy?System，Hi·Art)進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，根據(jù)治療處方(1.2 Gy/次)、患者身高(155 cm)，左右PTV大小>17 cm和治療效率等因素，分成上下兩個(gè)靶區(qū)進(jìn)行拆分優(yōu)化，計(jì)劃優(yōu)化選擇射野寬度5 cm，螺距為0.287，調(diào)制因子為2.6。對比前期研究分野并采用前后平行相對(AP-PA anterior posterio)照射，TOMO的優(yōu)勢可采用劑量跌落區(qū)域進(jìn)行優(yōu)化，上下靶區(qū)通過治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化，劑量銜接區(qū)域的優(yōu)化要求確保精確規(guī)定的劑量梯度，最終獲得符合臨床要求的靶區(qū)劑量分布(表1)。

表1 危及器官受量

2.4 治療過程

機(jī)房治療時(shí)擺位需注意床頭電氣部分、四肢擺位及MVCT(腹部、銜接部位)，治療過程中首次治療時(shí)進(jìn)行了invivo膠片測量，注意觀察患者狀態(tài)。上段計(jì)劃執(zhí)行過程手動(dòng)中斷，完成一次治療的時(shí)間為45 min～1 h。進(jìn)行患者治療前劑量驗(yàn)證(patient-specific quality assurance，PSQA)及患者治療位置的準(zhǔn)確性(治療前、中、后的MVCT)驗(yàn)證(圖4)。

圖4 結(jié)合TOMO加速器進(jìn)行TMLI預(yù)處理治療過程圖

2.5 治療效果

患者經(jīng)治療后順利入倉，口腔黏膜反應(yīng)1級，胃腸道反應(yīng)2級，給予藥物對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。至2022年8月隨防時(shí)病情平穩(wěn)。

3 討論

TBI是一種傳統(tǒng)的放射治療方式，曾在臨床中被廣泛應(yīng)用，與非TBI治療方式相比，其清髓效果更好，累積復(fù)發(fā)率更低[1]。但因其操作復(fù)雜、耗時(shí)長、機(jī)器損耗大、適形性較差、照射劑量不均勻，對重要的組織器官如晶體、肺、腸道等缺少保護(hù)，無法提高放療劑量，且可能造成相關(guān)的晚期毒性，如兒童患者的生長發(fā)育障礙、神經(jīng)認(rèn)知能力下降、長期內(nèi)分泌毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤、間質(zhì)性肺炎、肺損傷等[2]，逐漸在臨床中被其他治療方法所替代[3-4]。TMLI是一種可替代TBI的治療方式，其更具針對性，可降低35%～70%的正常組織受量，顯著降低相關(guān)放療毒性并增加高?；颊叩墓撬枋芰縖3]。與TBI相比，可降低重要的危及器官受照射劑量，并同時(shí)提高受累部位受照射劑量，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率[5-8]。其可將重要器官如睪丸的受照射劑量降低至0.48 Gy，避免放療后長期無精子癥的風(fēng)險(xiǎn)，可將卵巢的受照射劑量降至1.66 Gy，大大降低卵巢早衰的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Wong等[10]總結(jié)了應(yīng)用TMLI的臨床療效，與TBI相比，未增加髓外復(fù)發(fā)概率，且在保證移植前預(yù)處理療效的同時(shí)，可降低29%～65%的危及器官受量。TMLI的1年無事件生存率(event-free survival，EFS)為65.2%～72%。 Zhao等[4]對比了TMLI組(29例)與非TMLI組(41例)急性淋巴細(xì)胞白血病患者的預(yù)后情況，結(jié)果顯示TMLI組1年復(fù)發(fā)率明顯降低(25% 比 46.5%，P=0.018)，1年總生存率提高(73.1%比52.6%，P=0.033)。在兒童患者中也有相關(guān)研究，應(yīng)用TOMO加速器進(jìn)行TMLI照射，與旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃相比，取得了較好的預(yù)處理效果，降低了肺、腎10%的OAR限量，且隨訪2.3年未發(fā)現(xiàn)肺、腎等重要器官的相關(guān)毒副反應(yīng)[11]。

本例患者為首例應(yīng)用TMLI進(jìn)行骨髓移植前預(yù)處理的患者，在全流程設(shè)計(jì)后進(jìn)行治療，順利實(shí)現(xiàn)照射，采用發(fā)泡膠聯(lián)合頭頸肩網(wǎng)的定位方式，整體治療過程中患者體感舒適，照射劑量率(800 cGy/min)與TBI(5～30 cGy/min)相比顯著提高。治療時(shí)間(約為45 min～1 h/次)較TBI(3～4 h/次)大大縮短，治療效率大幅提高[1，12]。患者順利入倉，治療后相關(guān)口腔黏膜炎、胃腸道反應(yīng)均較輕。這與TOMO照射技術(shù)及危及器官限量有關(guān)，可保護(hù)危及器官，實(shí)現(xiàn)不同照射劑量梯度要求[13-15]。本例患者診斷時(shí)存在左眼內(nèi)受累，此次治療過程中實(shí)現(xiàn)局部加量至20 Gy，提高了治療劑量，同時(shí)眼、晶體、視神經(jīng)的危及器官受到較好保護(hù)[16-18]。

4 小結(jié)

綜上，TMLI預(yù)處理治療是應(yīng)用先進(jìn)的放療技術(shù)進(jìn)行的全身清髓方式，可針對性照射總骨髓和淋巴，并可實(shí)現(xiàn)不同劑量梯度照射，同時(shí)減少對正常組織器官的照射劑量。治療過程中患者體感舒適，治療時(shí)間較TBI大大縮短，臨床治療效率高，為后續(xù)開展更多患者的治療提供了全流程及重要參數(shù)借鑒。期待后續(xù)開展更多患者的治療，并不斷優(yōu)化各流程所需時(shí)間。

作者貢獻(xiàn)：沈晶負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；劉志凱負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文修訂；管慧、甄宏楠負(fù)責(zé)協(xié)助定位；孫顯松、姜斐、張悅負(fù)責(zé)完成定位及治療；于浪、張杰負(fù)責(zé)計(jì)劃設(shè)計(jì)；張福泉負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突