楊蔚 張寧妹 張朝林 尹清云

乳腺癌仍然是全球女性最致命的惡性腫瘤，早期診斷可顯著改善患者預(yù)后和生存率［1］。乳腺X線攝影（mammography，MG）篩查的廣泛推薦應(yīng)用使死亡率下降20%～40%［2］。由于費(fèi)用低廉、操作簡(jiǎn)單、省時(shí)、對(duì)鈣化極其敏感等優(yōu)勢(shì)，MG仍然是目前乳腺癌首選的篩查和診斷工具［3］。然而MG作為一種二維成像技術(shù)，通過識(shí)別可疑病灶的形態(tài)特征來判斷良惡性，具有較高的假陽性和假陰性率。

MRI是檢查乳腺癌最敏感的影像技術(shù)，具有最高的準(zhǔn)確性和較高的特異性。大量研究［4］建議補(bǔ)充乳腺M(fèi)RI以提高乳腺癌的檢出率，特別是對(duì)于乳腺密度較高的女性，MRI能夠發(fā)現(xiàn)MG檢查以外的大約16%～20%的額外病灶。

Shapley additive explanation（SHAP）分析是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，通過R軟件，將預(yù)先設(shè)計(jì)好的模型中包含的各個(gè)變量的貢獻(xiàn)價(jià)值用長短不等的直方圖展示出來，能夠可視化的對(duì)整體系統(tǒng)中的每個(gè)變量的貢獻(xiàn)進(jìn)行公正的評(píng)估，這意味每個(gè)變量的價(jià)值都能在整體中單獨(dú)考慮，發(fā)揮作用［5］。該方法已被廣泛用于數(shù)據(jù)分析中。

本課題旨在利用一個(gè)相對(duì)較大的、單中心的長期數(shù)據(jù)庫來回顧性地探討能夠在MRI發(fā)現(xiàn)而MG假陰性的乳腺癌相關(guān)的臨床病理及影像學(xué)特征，并應(yīng)用SHAP分析導(dǎo)致MG假陰性檢查結(jié)果的主要因素。讓影像科醫(yī)生和臨床醫(yī)生加強(qiáng)認(rèn)識(shí)，提高警惕，適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充乳腺M(fèi)RI檢查以提高癌灶的檢出率。

方法

1. 臨床資料

該研究通過了寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：KYLL-2022-0251）?；仡櫺允占?018年1月—2022年5月來我院就診的可疑乳腺癌患者2769人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為一側(cè)單灶，浸潤性或非浸潤性乳腺癌伴/不伴導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）；②均有MG及MRI檢查，且兩者相隔時(shí)間不超過45 d［6］；③臨床、病理資料完整，影像圖像質(zhì)量清晰可用；④既往無乳腺癌病史，無放療、激素治療或化療史。排除例數(shù)：經(jīng)病理證實(shí)為良性病變的患者983例；MRI和/或MG缺失或MRI和MG檢查時(shí)間間隔＞45 d的147例；病理數(shù)據(jù)缺失或不完整的56例；既往有乳腺癌病史，或縱隔淋巴瘤、肺癌或卵巢癌史接受了放療和化療的38例；單乳多灶性乳腺癌患者67例；MG和MRI檢查均為陰性而腋窩淋巴結(jié)被病理證實(shí)為乳腺癌轉(zhuǎn)移的臨床隱匿性乳腺癌6例。最終，1472例患者（包括33例同時(shí)性雙乳癌）共1505個(gè)病灶納入研究。包括124個(gè)DCIS、1個(gè)小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）、10個(gè)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌、1207個(gè)浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、30個(gè)浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）和133個(gè)其他癌（包括44個(gè)髓樣癌，43個(gè)浸潤性微乳頭狀癌，20個(gè)黏液癌，6個(gè)大汗腺癌，5個(gè)惡性葉狀腫瘤，5個(gè)淋巴瘤，3個(gè)癌肉瘤，3個(gè)化生癌，2個(gè)浸潤性乳頭狀癌，1個(gè)內(nèi)分泌癌和1個(gè)轉(zhuǎn)移癌）。

2. 影像檢查方法

為保證圖像的真實(shí)可靠，所有患者均在穿刺活檢，微創(chuàng)旋切或手術(shù)前接受MG及乳腺M(fèi)RI檢查。

2.1 MG檢查

用Siemens Mammomat Novation DR全數(shù)字化乳腺X線機(jī)，每例患者均獲得雙側(cè)乳腺頭尾位（craniocaudal，CC）及內(nèi)外斜位（medio-lateral oblique，MLO）圖像。

2.2 MRI檢查

所有患者均在GE 1.5 T 或3.0 T MR上進(jìn)行掃描，包括動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI）及彌散加權(quán)成像（diffusion-weighed imaging，DWI），使用8通道專用乳腺表面線圈。患者取俯臥位，雙乳自然狀態(tài)置于乳腺線圈中，分別行以下掃描。①橫斷位DWI：TR/TE 5000 ms/70 ms，層厚4 mm，視野320 mm×320 mm，矩陣132×132，b值分別取0、1000 s/mm2；②矢狀位脂肪抑制（fat suppression，F(xiàn)S）快速自旋回波（fast spin-echo，F(xiàn)SE）T2WI：TR/TE 3800 ms/94 ms，層厚2 mm，視野200 mm×200 mm，矩陣288×224；③橫斷位DCE-MRI梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE） FS T1WI：翻轉(zhuǎn)角15°，TR/TE 5 ms/2 ms，層厚2 mm，視野320 mm×320 mm，矩陣448×352。對(duì)比劑采用釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA，商品名為馬根維顯，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，0.2 mmol/kg），經(jīng)肘靜脈以2.5 mL/s快速團(tuán)注，然后10 mL生理鹽水沖洗導(dǎo)管內(nèi)對(duì)比劑。注射前后連續(xù)采集8個(gè)時(shí)相，總持續(xù)時(shí)間432 s。

3. 圖像分析

2名放射科醫(yī)師（分別為21年工作經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師和4年工作經(jīng)歷的住院醫(yī)師）在不知曉患者術(shù)后病理的情況下獨(dú)立閱片，若有不一致經(jīng)商量達(dá)成共識(shí)。根據(jù)第5版美國放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology， ACR）乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System Atlas 5th Edition，BI-RADS?5th）標(biāo)準(zhǔn)［7］，對(duì)MG的表現(xiàn)進(jìn)行描述及評(píng)估。腫塊大小（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）在橫斷位DCEMRI晚期時(shí)像上選取腫瘤的最大徑線測(cè)量。

4. 病理分析

記錄患者的組織病理學(xué)檢查結(jié)果，包括病理類別、浸潤性導(dǎo)管癌級(jí)別、激素受體（hormone receptor，HR）狀態(tài)、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)、Ki-67表達(dá)等病理學(xué)指標(biāo)。激素受體陽性為雌激素受體（oestrogen receptor，ER）和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，即標(biāo)準(zhǔn)免疫組化方法核染色＞1%［8］。HER2陽性為HER2評(píng)分3+，或HER2評(píng)分2+的腫瘤通過熒光原位雜交技術(shù)顯示基因有擴(kuò)增。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0軟件和R v. 4.1.1（R Development Core Team，Vienna，Austria）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（上，下四分位數(shù)）表示。臨床、病理和影像特征比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析明確MG假陰性乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建聯(lián)合模型。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，評(píng)估獨(dú)立危險(xiǎn)因素及聯(lián)合模型的診斷效能。應(yīng)用SHAP分析聯(lián)合模型中各獨(dú)立危險(xiǎn)因素導(dǎo)致MG假陰性結(jié)果的貢獻(xiàn)價(jià)值。通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）和Kappa檢驗(yàn)對(duì)病灶大小、MG密度、鈣化狀態(tài)和病灶MRI強(qiáng)化類型的觀察者間變異性進(jìn)行評(píng)估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

入組1472例患者，平均年齡（51.64±9.92）歲，范圍20～86歲，包括33例雙側(cè)乳癌；共1505個(gè)病灶，其中373個(gè)MG假陰性乳腺癌（圖1為MG假陰性乳腺癌病例的影像學(xué)表現(xiàn)），1132個(gè)MG陽性乳腺癌。

圖1 典型病例影像女，44歲，表現(xiàn)為MG假陰性的乳腺癌患者，病理證實(shí)為右乳非特殊型浸潤性癌2級(jí)，三陰性，Ki-674%。雙側(cè)乳腺頭尾位（CC位）圖像（A、B）和內(nèi)外斜位（MLO位）圖像（C、D）顯示，雙側(cè)乳腺不均勻致密，雙乳未見可疑鈣化；橫斷位DCE-MRI圖像（E）示右乳外上象限可見一17.3 mm的強(qiáng)化腫塊（箭所指）；橫斷位DWI圖像（F）示腫塊明顯高信號(hào)（箭所指）。

2名診斷醫(yī)師對(duì)病灶大小、MG密度、鈣化狀態(tài)及病灶強(qiáng)化類型評(píng)估均有良好的一致性。病灶大?。篒CC=0.936（95%CI 0.801～0.967）；MG密度：κ=0.912（95%CI 0.792～0.959）；鈣化狀態(tài)：κ=0.895（95%CI 0.774～0.923）；病灶MRI強(qiáng)化類型：κ=0.903（95%CI 0.810～0.944）。

373個(gè)MG假陰性乳腺癌［平均年齡（48.43±9.04）歲，范圍23～80歲］和1132個(gè)MG陽性乳腺癌組［平均年齡（52.58±10.75）歲，范圍20～86歲］在年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病灶大小、MG密度、鈣化狀態(tài)、病灶MRI強(qiáng)化類型、病理類型、病理分級(jí)、PR狀態(tài)、Ki-67指數(shù)、分子亞型、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等方面均有顯著性差異（均P＜0.05），而在ER狀態(tài)和HER2狀態(tài)上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 MG假陰性乳腺癌與MG陽性乳腺癌臨床、病理及影像學(xué)特征比較

此外，373 個(gè)MG假陰性乳腺癌中原位癌/浸潤性癌比率約為 17%（55/318）；1132個(gè)MG陽性乳腺癌中原位癌/浸潤性癌比率約為8%（80/1052），兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，較小的病灶（OR=1.066，95%CI 1.048～1.083，P＜0.001）、致密或不均勻致密MG密度（OR=0.006，95%CI 0.001～0.060，P＜0.001）、無可疑鈣化（OR=0.002，95%CI 0.001～0.010，P＜0.001）、非腫塊樣強(qiáng)化（non-mass enhancement，NME）（OR=0.034，95%CI 0.017～0.067，P＜0.001），、原位癌（主要為導(dǎo)管原位癌）（OR=0.360，95%CI 0.152～0.850，P=0.02）和腋窩淋巴結(jié)陰性（OR=0.516，95%CI 0.369～0.723，P＜0.001）與MG假陰性乳腺癌獨(dú)立相關(guān)（表2）。將上述6個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素構(gòu)建聯(lián)合模型，顯示出較高的預(yù)測(cè)效能，AUC為0.871（95%CI 0.851～0.890），靈敏度為84.06%，特異度為80.71%，陽性預(yù)測(cè)值為93.11%，陰性預(yù)測(cè)值為62.49%（表3）。

表2 MG假陰性乳腺癌相關(guān)特征的logistic回歸分析結(jié)果

表3 ROC分析MG假陰性乳腺癌獨(dú)立相關(guān)特征的診斷效能

應(yīng)用SHAP對(duì)聯(lián)合模型中單個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素進(jìn)行的評(píng)估（圖2）顯示，病灶大小、MG密度和病灶MRI強(qiáng)化類型是導(dǎo)致MG假陰性結(jié)果的主要因素，而病理類型、鈣化狀態(tài)和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是重要補(bǔ)充。

圖2 應(yīng)用SHAP分析導(dǎo)致乳腺癌MG假陰性結(jié)果的因素

討論

這項(xiàng)回顧性單中心研究旨在探討僅能夠在MRI發(fā)現(xiàn)而MG假陰性的乳腺癌相關(guān)的臨床、病理和影像學(xué)特征，有助于影像科醫(yī)生或臨床醫(yī)生提高警惕，適當(dāng)補(bǔ)充乳腺M(fèi)RI檢查，以提高癌灶的檢出率，避免漏診而影響治療方案的選擇，改善預(yù)后。

在本研究中，我們回顧相對(duì)較大的1505個(gè)樣本量，發(fā)現(xiàn)MG假陰性乳腺癌發(fā)生率約為25%，該數(shù)據(jù)與Choudhery等［6］研究相一致。

本研究中，病灶較小、致密或不均勻致密MG密度、NME、無可疑鈣化、原位癌（主要為DCIS）和腋窩淋巴結(jié)陰性與MG假陰性乳腺癌獨(dú)立相關(guān)。根據(jù)SHAP分析（圖2），病灶大小、MG密度和病灶MRI強(qiáng)化類型是導(dǎo)致MG假陰性檢查結(jié)果的主要因素，而病理類型、鈣化狀態(tài)和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是重要補(bǔ)充。

我們的結(jié)果表明，致密或不均勻致密腺體是導(dǎo)致MG假陰性乳腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，與最近報(bào)道［9］的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果相仿。該研究表明，乳腺密度極高的女性通過補(bǔ)充MRI檢查提高了癌灶檢出率。事實(shí)上，致密的乳腺很難通過MG對(duì)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，并且可能具有更高患癌風(fēng)險(xiǎn)［10］。MRI不受乳腺密度的影響，通過多方位，多序列成像顯示病灶，尤其DCE及DWI顯著提高乳腺癌的診斷率。

小病灶與MG假陰性的檢查結(jié)果顯著相關(guān)。先前的研究證實(shí)：小病灶，多灶性或多中心性病變大多不能通過MG完全檢出，通常檢出率低于50%［11］，而未發(fā)現(xiàn)的額外惡性病灶是保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。另外，在我們的研究中，有33例同時(shí)性雙乳癌（占2%）都是通過MRI檢查發(fā)現(xiàn)，而它們中的12例（占36%）為雙側(cè)MG假陰性，MG假陰性率高于本研究的平均值（約25%）。筆者認(rèn)為導(dǎo)致這一結(jié)果可能是雙乳癌降低了MG對(duì)照觀察之間的差異，故強(qiáng)調(diào)在可能存在多中心、多灶性乳腺癌或同時(shí)性雙乳癌病例中應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充MRI以提高癌灶檢出率。

在我們的研究中，DCIS與MG假陰性檢查結(jié)果獨(dú)立相關(guān)。近年來DCIS的發(fā)病率顯著提高，約占新發(fā)乳腺癌病例的30%［12］。DCIS通常在MG中表現(xiàn)為鈣化，尤其是高核級(jí)DCIS更容易出現(xiàn)惡性鈣化［13］。在我們這項(xiàng)研究中共有124個(gè)DCIS病例，MG假陰性組和MG陽性組中分別為46和78例。假陰性組和陽性組的低核級(jí)DCIS病例分別為20例（43%）和7例（9%）；中核級(jí)DCIS病例分別為15例（33%）和14例（18%）；高核級(jí)DCIS病例分別為11（24%）和57（73%），2組之間低、中、高核級(jí)DCIS比例具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。低核級(jí)和中核級(jí)DCIS因病灶小且多無鈣化而被遺漏。

在我們的研究中，NME與MG假陰性檢查結(jié)果緊密相關(guān)。根據(jù)第5版ACR BI-RADS，相對(duì)于MRI上腫塊樣強(qiáng)化病灶，非腫塊樣強(qiáng)化病灶是指增強(qiáng)掃描后病灶無空間占用效應(yīng)的區(qū)域反映。由于沒有空間形態(tài)，在MG中不易發(fā)現(xiàn)。人工智能的應(yīng)用，將顯著提高診斷率［14］。

當(dāng)然，如果在MG中存在其他間接體征，例如乳房變形、乳頭凹陷、皮膚增厚和乳頭牽拉移位等，盡管未見到惡性病灶的直接征象，也要高度警惕，以防假陰性的可能，需補(bǔ)充乳腺M(fèi)RI以提高癌灶檢出率。

這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，這是單中心回顧性研究，病例的選取可能會(huì)導(dǎo)致偏倚；其次，作為金標(biāo)準(zhǔn)的病理僅涉及乳腺M(fèi)RI的可疑區(qū)域，很少檢查整個(gè)乳腺，可能導(dǎo)致MG假陰性結(jié)果被低估；第三，未應(yīng)用數(shù)字乳腺斷層攝影（digital breast tomography，DBT）、全數(shù)字化乳腺攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）及對(duì)比增強(qiáng)光譜乳腺X線攝影（contrast-enhanced spectral mammography，CEM）等更敏感的檢查技術(shù)，或人工智能和影像組學(xué)等更先進(jìn)的方法，導(dǎo)致MG假陰性結(jié)果可能被高估。

總之，較小的病灶、致密或不均勻致密的MG密度、NME病灶、無可疑鈣化，原位癌和腋窩淋巴結(jié)陰性與MG假陰性乳腺癌獨(dú)立相關(guān)。SHAP分析顯示，病灶大小、MG密度和病灶MRI增強(qiáng)類型是導(dǎo)致MG假陰性的主要因素，病理類型、鈣化狀態(tài)和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是重要補(bǔ)充。對(duì)此類患者需補(bǔ)充乳腺M(fèi)RI檢查以防止漏診。