趙納 孟令惠 張英東 杜國帥 劉紅冉 高明龍 任貝貝 劉富榮

精神創(chuàng)傷性事件，又稱精神應(yīng)激事件，包括親身經(jīng)歷或者目睹他人的死亡、遭受死亡威脅、嚴(yán)重傷害或性暴力等，影響著越來越多的人［1］。精神創(chuàng)傷性事件不僅是診斷創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）的先決條件，還與許多慢性疾病的發(fā)病有關(guān)，如糖尿病、高血壓、心臟疾病等［2］。所以，許多研究關(guān)注創(chuàng)傷后腦結(jié)構(gòu)及功能的改變，尋找創(chuàng)傷后干預(yù)的生物學(xué)表征。但是，目前大部分研究關(guān)注的是大腦局部腦區(qū)或局部腦網(wǎng)絡(luò)連接的改變，缺乏從全腦水平大尺度分析腦網(wǎng)絡(luò)連接的變化。人腦網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性，腦區(qū)之間以低耗能的形式進(jìn)行信息傳輸，具有高效的全腦和局部信息傳遞能力［3］。許多神經(jīng)精神疾病，包括PTSD均發(fā)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性遭到破壞［4］。已有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后腦功能網(wǎng)絡(luò)有向隨機(jī)化發(fā)展的趨勢［5］，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性是否也發(fā)生了改變，目前尚不清楚。本研究采用基于彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的圖論方法對交通事故受害者進(jìn)行分析，在全腦水平探討急性創(chuàng)傷后早期腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)小世界屬性的變化，為尋找有效的創(chuàng)傷后早期干預(yù)方法提供理論基礎(chǔ)。

方法

1. 研究對象

招募2020年11月至2022年3月來自河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院門診及住院的交通事故受害者31例（創(chuàng)傷組）和年齡、性別、受教育時(shí)間與創(chuàng)傷組相匹配的健康對照者31例（對照組）。創(chuàng)傷組由2名精神科醫(yī)生使用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）進(jìn)行焦慮測評，使用簡明國際神經(jīng)精神障礙訪談檢查表（Mini International Neuropsychiatric Interview，MINI）排除精神疾病。創(chuàng)傷組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲且小于60歲；②初中或以上文化程度；③右利手；④近1周內(nèi)親身經(jīng)歷交通事故，感受到自身生命受到威脅；⑤無頭外傷及意識(shí)喪失；⑥由精神科醫(yī)師使用MINI排除精神疾??；⑦無神經(jīng)系統(tǒng)及其他器質(zhì)性疾??；⑧一級(jí)親屬中無精神疾病病史。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲且小于60歲；②初中或以上文化程度；③右利手；④未經(jīng)歷嚴(yán)重精神創(chuàng)傷性事件；⑤無腦外傷史；⑥由精神科醫(yī)師使用MINI排除精神疾?。虎邿o神經(jīng)系統(tǒng)及其他器質(zhì)性疾??；⑧一級(jí)親屬中無精神疾病病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的軀體疾病，既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②藥物及物質(zhì)濫用史；③女性處于妊娠、哺乳期；④有磁共振檢查禁忌證；⑤磁共振檢查有器質(zhì)性病變；⑥磁共振圖像質(zhì)量不符合要求。

本研究得到河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書，并且在同一天內(nèi)完成臨床數(shù)據(jù)和影像學(xué)數(shù)據(jù)采集。創(chuàng)傷組數(shù)據(jù)采集時(shí)間在經(jīng)歷交通事故后1周內(nèi)。

2. 研究方法

2.1 影像數(shù)據(jù)采集

采用SIEMENS Verio 3.0 T 磁共振進(jìn)行影像數(shù)據(jù)采集。使用12單元頭矩陣線圈。掃描過程中使用降噪耳機(jī)或棉球降低噪聲，同時(shí)使用泡沫軟墊固定頭部以防止頭動(dòng)。磁共振掃描序列及參數(shù)如下：

（1）3D-T1序列：TR=1900 ms，TE=2.26 ms，視野=256 mm×256 mm，層厚1 mm，無間隔，層數(shù)176。

（2）DTI序列：TR=12800 ms，TE=85 ms， 視野=220 mm×220 mm，層厚2 mm，無間隔，層數(shù)65，b=1000 s/mm2，采集64個(gè)方向，1個(gè)b0。

為排除顱內(nèi)器質(zhì)性病灶，所有受試者均先行顱腦MRI平掃，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)器質(zhì)性病變。

2.2 影像數(shù)據(jù)分析

使用PANDA軟件（http：//www.nitrc.org/projects/panda/）進(jìn)行數(shù)據(jù)的預(yù)處理及網(wǎng)絡(luò)連接矩陣的建立。①去除頭皮；②頭動(dòng)和渦流校正；③采用DTIFIT建立彌散張量模型，獲得各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）圖；④采用確定性纖維追蹤，使用自動(dòng)解剖標(biāo)記（Automated Anatomical Labeling，AAL）90圖集，建立全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。

使用Gretna軟件（http：//www.nitrc.org/projects/gretna/）計(jì)算腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性。

2.3 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性分析

（1）聚類系數(shù)（clustering coefficient，Cp）：衡量網(wǎng)絡(luò)的模塊化程度。值越大，說明網(wǎng)絡(luò)模塊化程度越高。

（2）標(biāo)準(zhǔn)聚類系數(shù)γ：聚類系數(shù)Cp與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)參數(shù)的比值，γ=Cnet/Crand（rand表示隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，net表示真實(shí)網(wǎng)絡(luò)）。

（3）最短路徑長度（shortest path length，Lp）：衡量網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部信息的傳輸。網(wǎng)絡(luò)通過該路徑可以快速的傳遞信息，節(jié)省各種資源。

（4）標(biāo)準(zhǔn)最短路徑長度λ：最短路徑長度Lp與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)參數(shù)的比值，λ=Lnet/Lrand（rand表示隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，net表示真實(shí)網(wǎng)絡(luò)）。

（5）小世界性σ：同一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中標(biāo)準(zhǔn)聚類系數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)最短路徑長度的比值。σ=γ/λ。

（6）全局效率（global efficiency，Eg）：衡量網(wǎng)絡(luò)整體的信息傳輸能力。

（7）局部效率（local efficiency，Eloc）：衡量網(wǎng)絡(luò)局部的信息傳輸效率。

同時(shí)滿足γ＞1且λ≈1的網(wǎng)絡(luò)屬于小世界網(wǎng)絡(luò)［3］。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件對2組受試者的性別、年齡、受教育時(shí)間等資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組的年齡、受教育時(shí)間；性別比的比較采用χ2檢驗(yàn)。腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)使用Gretna軟件，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析?？刂颇挲g和受教育程度，采用偏相關(guān)分析研究HAMA評分與創(chuàng)傷組腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的相關(guān)性。上述假設(shè)檢驗(yàn)顯著性閾值設(shè)為0.05。

結(jié)果

1. 創(chuàng)傷組和對照組的人口學(xué)資料

創(chuàng)傷組31例和健康對照組31例被納入研究，2組之間年齡、性別比、受教育時(shí)間相匹配，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 創(chuàng)傷組和對照組的人口學(xué)資料

2. 創(chuàng)傷組腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性的改變

創(chuàng)傷組與對照組均滿足γ＞1且λ≈1，表明2組受試者的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。創(chuàng)傷組的σ值高于對照組，2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.037，P=0.004）；創(chuàng)傷組的γ值高于對照組，2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.980，P=0.004）。創(chuàng)傷組與對照組的Cp、Lp、λ、Eg、Eloc值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。此外，創(chuàng)傷組腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性未見與焦慮評分相關(guān)。

表2 創(chuàng)傷組與對照組腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性比較

討論

本研究應(yīng)用DTI構(gòu)建創(chuàng)傷后早期的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，從全腦尺度出發(fā)，采用圖論方法，探討創(chuàng)傷后早期腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的變化。研究結(jié)果顯示創(chuàng)傷組和對照組的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，創(chuàng)傷組的σ和γ值較對照組升高。

基于彌散磁共振成像和纖維追蹤技術(shù)構(gòu)建的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)分析已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種疾?。?-8］，揭示其腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?，為進(jìn)一步理解疾病的發(fā)病機(jī)制及早期診斷提供了新的線索。與基于靜息態(tài)fMRI的腦功能網(wǎng)絡(luò)反映不同腦區(qū)之間神經(jīng)活動(dòng)在時(shí)間上的關(guān)聯(lián)性不同，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可直觀地反映腦區(qū)之間真實(shí)的結(jié)構(gòu)連接［9］。腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩跃哂邢嚓P(guān)性，又有差異性。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)比功能網(wǎng)絡(luò)具有更高的全局效率和局部效率［10］；功能連接較高的腦區(qū)，它們之間并不一定存在直接的結(jié)構(gòu)連接［11］。所以，結(jié)合多模態(tài)成像，全面定量評價(jià)腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩匀匀皇钱?dāng)前研究的一個(gè)重要方向。

人腦網(wǎng)絡(luò)是高效的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，它能夠?qū)⒉煌墓δ苓M(jìn)行分化與整合，具有較高的Cp和較小的Lp，即小世界屬性，這使得大腦以較低的能耗實(shí)現(xiàn)高效的局部和全局水平上的信息傳輸［9］。σ=γ/λ，衡量網(wǎng)絡(luò)的小世界特性，其中γ衡量網(wǎng)絡(luò)局部信息傳輸能力，λ衡量網(wǎng)絡(luò)的全局傳輸能力，同時(shí)滿足γ＞1且λ≈1的網(wǎng)絡(luò)屬于小世界網(wǎng)絡(luò)［3］。本研究顯示創(chuàng)傷組和對照組的γ＞1且λ≈1，說明其腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。創(chuàng)傷組與對照組相比，其σ值和γ值升高，提示創(chuàng)傷組局部信息的處理能力可能有所增強(qiáng)，一定程度上反映了腦網(wǎng)絡(luò)的防御能力提高。研究表明，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以根據(jù)行為和腦功能的需求出現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，尤其是在需要快速應(yīng)對外部變化的關(guān)鍵時(shí)期［9］。創(chuàng)傷暴露者在經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后短時(shí)間內(nèi)就會(huì)產(chǎn)生痛苦的體驗(yàn)，出現(xiàn)焦慮等癥狀；同時(shí)，創(chuàng)傷相關(guān)腦神經(jīng)環(huán)路的功能也會(huì)出現(xiàn)改變［12］，所以，此時(shí)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)小世界性的增高，有可能是創(chuàng)傷后早期的一種應(yīng)激反應(yīng)，以增強(qiáng)腦網(wǎng)絡(luò)的防御能力。

但是，本研究的結(jié)果與前期腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究結(jié)果并不完全一致，Du等［5］研究發(fā)現(xiàn)，地震后25天創(chuàng)傷者的腦功能網(wǎng)絡(luò)也具有小世界性，但較對照者有向隨機(jī)化發(fā)展的趨勢。分析其原因可能有如下幾點(diǎn)：第一，可能與創(chuàng)傷類型及創(chuàng)傷程度有關(guān)，既往研究表明不同的創(chuàng)傷類型及創(chuàng)傷程度引起腦結(jié)構(gòu)及功能的改變不同［13-14］。本研究從醫(yī)學(xué)倫理方面考慮，沒有納入造成嚴(yán)重?fù)p傷的車禍?zhǔn)芎φ撸{入人群創(chuàng)傷程度相對較輕，但Du等納入的是2008年汶川地震震源區(qū)的幸存者，他們親身經(jīng)歷了8.0級(jí)的地震，目睹了親人或者朋友的死亡，創(chuàng)傷程度很重。第二，可能與磁共振模態(tài)有關(guān)。采用不同模態(tài)的成像技術(shù)對大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘姆治隹赡軙?huì)得到截然不同的結(jié)果［9］。例如，有研究報(bào)道精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)與腦功能網(wǎng)絡(luò)改變就截然相反［15］。不同模態(tài)的影像數(shù)據(jù)反映的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制不同，功能腦網(wǎng)絡(luò)根據(jù)某一時(shí)刻腦活動(dòng)的同步性構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，而結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)則反映較穩(wěn)定的解剖結(jié)構(gòu)。腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾g錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究。

本研究仍然存在著一些不足之處。第一，DTI的空間分辨率明顯大于腦白質(zhì)神經(jīng)纖維的實(shí)際大小，前者是毫米，而后者只有微米大小。第二，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建采用確定性纖維追蹤技術(shù)，難以重建交叉纖維以及較長的纖維，導(dǎo)致腦區(qū)之間部分連接缺失，未來需要更先進(jìn)的彌散成像技術(shù)來提高纖維追蹤的準(zhǔn)確性。第三，本研究的樣本量較少，較大的樣本量有助于探討腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩耘c臨床癥狀之間的關(guān)系。第四，采用不同模態(tài)的成像技術(shù)可能會(huì)影響大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘姆治鼋Y(jié)果，未來需要融合多模態(tài)成像技術(shù)分析來理解神經(jīng)精神疾病的病理生理機(jī)制。

本研究從全腦大尺度出發(fā)，基于DTI采用圖論方法，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后早期腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)小世界性提高，加深了對創(chuàng)傷后大腦信息處理模式的理解，為揭示創(chuàng)傷后腦的病理生理機(jī)制提供了新的啟示。