李慶梅,王興紅,李 耀,龐 飛

(玉林市婦幼保健院,廣西 玉林 537000)

宮頸鱗癌(squamous cell carcinoma,SCC)屬于宮頸癌的一種類型,其致死率較高,據(jù)不完全統(tǒng)計,全世界新發(fā)病例已超過13萬/年[1]。SCC是由30多種高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)持續(xù)感染生殖道黏膜上皮所引起的不同程度病變,在感染HPV的兩年內(nèi)大部分病毒可被自身免疫系統(tǒng)清除,少部分進展為癌前病變,患者出現(xiàn)白帶增多、輕微接觸性出血等癥狀[2]。宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是一種可逆性癌前病變,可分為CINⅠ～Ⅲ三個等級,包括低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)[3]。女性到青春期后在雌激素的作用下,宮頸外口的柱狀上皮發(fā)生移位,受陰道酸性環(huán)境及病原體的作用逐漸呈現(xiàn)出紅色粗糙狀“糜爛”進而轉化為CIN,在移位前后之間的區(qū)域即為宮頸轉化區(qū)(transformation zone,TZ),分為TZⅠ～Ⅲ三種類型[4]。隨著我國對女性健康宣教力度的不斷加大,越來越多的婦科惡性腫瘤患者能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。近年來,我國HSIL發(fā)病趨勢逐漸年輕化,且有關TZ在HSIL中作用的報道相對較少。因此,本研究以HSIL患者為研究對象,探討不同TZ類型對HSIL患者宮頸環(huán)形電刀切除術(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)術后切緣陽性的影響及原因,為TZⅠ～Ⅲ的HSIL患者個性化治療提供新的思路。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2019年1月至2021年12月在玉林市婦幼保健院行LEEP治療的1 084例宮頸HSIL患者為研究對象。納入標準:①患者的病歷資料記錄完整并能按要求定期隨訪;②經(jīng)陰道鏡檢查聯(lián)合鏡下宮頸活檢結果確診為HSIL患者;③患者無其他內(nèi)外科合并癥;④患者檢查前24h避免沖洗陰道和性生活。排除標準:①行子宮頸冷刀錐形切除術等其他類型手術治療的患者;②CIN I、LSIL患者;③陰道毛滴蟲、念珠菌、淋菌等炎癥感染患者;④曾接受過宮頸疾病治療的患者。以HSIL患者LEEP術切除標本的病理診斷結果為最終標準,將研究對象分為切緣陽性組(n=159)和切緣陰性組(n=925)。通過定期門診復查的方式對出院患者進行為期1年的隨訪,時間分別為患者術后1、3、6、9、12個月。隨訪內(nèi)容以患者術后恢復、病灶有無殘留為主,包括高危HPV檢查、薄層液基細胞學檢查等,復查結果均記錄在患者電子病歷中。

1.2診斷標準

1.2.1宮頸HSIL的檢測

對患者進行陰道鏡檢查聯(lián)合鏡下宮頸活檢術,采用電子陰道鏡數(shù)字成像系統(tǒng)輔以醋酸和碘試驗,觀察宮頸上皮病變情況,對病變可疑區(qū)域做多點定位活檢,將收集的組織用10%中性緩沖甲醛水溶液固定后通過我院病理科檢查診斷宮頸HSIL。

1.2.2宮頸轉化區(qū)分類標準

根據(jù)2019年國際宮頸病理與陰道鏡聯(lián)盟發(fā)布的子宮頸癌篩查和管理指南中關于宮頸轉化區(qū)分類的聲明,觀察陰道鏡檢查時轉化區(qū)是否可以充分暴露,將轉化區(qū)分為Ⅰ～Ⅲ共3種類型。其中,Ⅰ型、Ⅱ型轉化區(qū)可以在陰道鏡下直接或借助器械輔助觀察到完整的轉化區(qū),Ⅲ型轉化區(qū)在陰道鏡下無論借助何種常規(guī)手段都不能使轉化區(qū)完全暴露,見表1。

表1 宮頸轉化區(qū)分類標準

1.2.3切緣陽性診斷標準

根據(jù)世界衛(wèi)生組織對LEEP術后切緣陽性的診斷標準[5],由兩位有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師觀察384例HSIL患者的切緣情況,對術后病理結果進行診斷及復核。如果在切緣表面或近切緣1mm以內(nèi)有病變存在,則判為切緣陽性,其中根據(jù)病灶可見的宮頸部位分為內(nèi)切緣陽性和外切緣陽性;反之,若切除物邊緣無病變則為切緣陰性。

1.3資料收集

通過電子病歷收集患者的一般資料,包括姓名、年齡、病程、絕經(jīng)情況、妊娠史、家族遺傳史等。待主刀醫(yī)生與患者商定手術時間后行LEEP手術治療,切除后將新鮮的離體標本立即浸入10%中性緩沖甲醛水溶液中固定,在軟木板或泡沫板上用墨汁標記腫瘤的內(nèi)切緣,核對臨床送檢標本信息和患者信息后送至我院病理科出具完整的病理學報告,包括切緣情況、病變級別、病變范圍、病灶是否殘留等病理檢查結果。

1.4治療方法

依據(jù)《中國常見婦科惡性腫瘤診治指南(2019版)》相關規(guī)定,CIN Ⅱ～Ⅲ的HSIL患者應行宮頸錐切術?；颊週EEP術前1周禁止性生活,經(jīng)術前常規(guī)檢查和醫(yī)師評估手術耐受度達標,患者及家屬均簽署手術知情同意書后方可實施。術中根據(jù)患者情況采用腰硬聯(lián)合麻醉或靜脈全麻并取患者膀胱截石位,進行外陰及陰道部常規(guī)消毒后鋪無菌洞巾,充分暴露宮頸后以復方碘液涂抹,根據(jù)病變范圍選擇合適的電切圈并調(diào)整電刀輸出功率,于未著色區(qū)域外0.5cm處開始從左至右、從上至下錐形切除病變部位及其下方宮頸間質,切除后觀察創(chuàng)面,如有明顯出血可采取電凝止血,至無活動性出血即手術完畢。術后24h內(nèi)陰道填塞碘紗壓迫宮頸創(chuàng)面止血,給予適量抗生素預防感染。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用多因素Logistic回歸分析HSIL患者LEEP術后切緣陽性的影響因素。采用R 3.3.2軟件和“rms”軟件包擬合獨立影響因素,構建列線圖模型;采用受試者工作特征(receiver operating characteristics,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)評價模型的區(qū)分度;以校準曲線評價模型的準確性;以臨床決策曲線評價模型的有效性。檢驗水準α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1宮頸HSIL患者的基本情況

本研究納入宮頸HSIL患者1 084例,年齡在19～59歲之間,平均(38.64±7.62)歲,其中19～29歲、30～39歲、40～49歲和50～59歲分別為268例(24.72%)、336例(31.00%)、302例(27.86%)和178例(16.42%);病程為3～17個月,其中已絕經(jīng)者171例,未經(jīng)妊娠者42例。1 084例HSIL患者中,無明顯癥狀169例(15.59%),白帶異常279例(25.74%),陰道排液245例(22.60%),陰道不規(guī)則出血231例(21.31%),接觸性出血160例(14.76%)。

2.2不同TZ類型患者病理結果的比較

1 084例HSIL患者中,TZⅠ型者172例(15.87%),Ⅱ型者528例(48.71%),Ⅲ型者384例(35.42%)?；颊咝g后病理總切緣陽性率為14.67%,其中TZⅠ型患者切緣陽性率為9.30%,TZⅡ型患者切緣陽性率為12.31%,TZ Ⅲ型患者切緣陽性率為20.31%。分析可知,隨著轉化區(qū)萎縮程度的加深,術后病理切緣陽性患者的比例呈上升趨勢,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.336,P<0.05)。

2.3不同切緣狀況HSIL患者臨床資料的比較

比較術后切緣陽性組和切緣陰性組HSIL患者的臨床資料,結果如表2所示。兩組患者的HPV感染情況、HPV分型、宮頸TZ分型、病變程度、是否累及腺體的差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為2.933、8.681、9.336、8.729和6.435,P<0.05),其余資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者臨床資料的比較 [n(%)]

2.4影響HSIL患者LEEP術后切緣陽性的多因素分析

以上述差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量并進行賦值,以患者術后切緣病理檢查結果(切緣陰性=0,切緣陽性=1)為因變量進行多因素Logistic分析。結果如圖1所示,HPV感染呈多型陽性(OR=2.061,95%CI:1.246～2.875)、HPV16/18分型感染(OR=1.908,95%CI:1.032～2.784)、TZ Ⅲ型(OR=2.455,95%CI:1.252～3.658)、CIN Ⅲ度病變(OR=2.836,95%CI:1.135～4.537)、病灶累及腺體(OR=2.908,95%CI:1.112～4.879)是導致HSIL患者LEEP術后切緣病理結果陽性的獨立危險因素(P<0.05)。

圖1 影響HSIL患者LEEP術后切緣陽性的多因素分析

2.5 HSIL患者LEEP術后切緣陽性的列線圖預測模型

根據(jù)多因素回歸分析結果,采用R軟件構建預測HSIL患者術后切緣陽性的列線圖模型,結果如圖2所示。HPV多型陽性積分為53分,HPV16/18分型感染為49分,TZ Ⅲ型為65分,CIN Ⅲ度病變?yōu)?2分,病灶累及腺體為42分,所得總分(271分)對應的患者術后切緣陽性的發(fā)生率為94.25%。

2.6列線圖模型的區(qū)分度與一致性評價

采用一致性指數(shù)(concordance index,C-index)進行模型分析,ROC曲線對模型預測值與真實值之間的區(qū)分度進行評估。經(jīng)計算,該模型的C-index為0.896(95%CI:0.782～0.997),ROC曲線下面積為0.801(95%CI:0.641～0.903),提示該預測模型對HSIL患者術后切緣陽性的風險區(qū)分度較好,對患者發(fā)生切緣陽性的預測精度較高,見圖3。

圖3 列線圖預測模型的ROC曲線

通過預測模型校準曲線分析可知,列線圖模型預測概率可較好擬合實際概率;Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),模型遠離極端曲線,凈獲益率高,提示該列線圖預測模型工作效果良好,與實際風險發(fā)生概率具有較高的一致性,校準度高,安全性強,見圖4、圖5。

圖4 列線圖預測模型的校準曲線

圖5 列線圖預測模型的決策曲線分析圖

3討論

3.1研究背景與意義

進入21世紀以來,宮頸癌成為全球第三大女性腫瘤。我國積極開展宮頸癌和癌前病變的全面篩查工作,有效減少了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率,使大部分患者能得到及時干預和治療,以控制病灶的發(fā)展[6]。目前,HPV病毒長期感染是癌前病變的致病因素這一觀點得到國內(nèi)外學者的一致認可,針對患者術后不良的研究多集中于HPV等方向,而有關TZ的研究報道相對較少[7]。因此,本研究旨在探討不同TZ類型對HSIL患者術后切緣陽性的影響及原因,為臨床提供參考價值。

3.2 TZ分型與HSIL患者術后切緣病理情況的關系

研究表明,HSIL是一種可以直觀反映宮頸癌發(fā)展連續(xù)過程的癌前病變,需要對術后病灶殘余或切緣陽性者進行及時干預與定期檢查,才能有效降低病灶進一步惡變的風險[8]。本研究結果顯示,不同TZ類型的HSIL患者LEEP術后切緣陽性率之間的差異顯著,Ⅲ型轉化區(qū)患者切緣陽性率高達20.31%,提示隨著轉化區(qū)萎縮程度的加深,術后病理切緣陽性率呈上升趨勢。TZ是一個腺體和鱗狀上皮之間的動態(tài)過渡區(qū)域,當女性體內(nèi)雌激素水平過高時,往往會引起宮頸鱗柱交界部發(fā)生外移,在子宮頸局部會出現(xiàn)糜爛樣改變,同時可能伴有同房后出血或者分泌物異常等現(xiàn)象[9]。Moshi等[10]探討了TZ中SOX17和SOX2表達的動力學分布,發(fā)現(xiàn)TZ鱗狀化生上皮內(nèi)存在SOX17表達,正常鱗狀上皮中出現(xiàn)SOX17未成熟殘余物,而HPV可以在SOX2陽性的鱗狀上皮內(nèi)病變附近的SOX17未成熟化生區(qū)域中檢測到,這表明HPV感染與 TZ之間存在一定相關性。鱗狀區(qū)域是HPV感染的靶區(qū),TZ上皮持續(xù)感染HPV后,可隨著癌細胞的發(fā)展最終穿破上皮內(nèi)膜累及其他組織,影響患者預后,威脅患者生命[11]。本研究多因素分析顯示,HPV感染呈多型陽性、HPV16/18分型感染、CIN Ⅲ度病變、病灶累及腺體也是影響HSIL患者LEEP術后切緣陽性的獨立危險因素,這與既往關于患者術后預后不良的研究結果一致[12-14]。

3.3本研究的局限性

本研究存在一定局限性。首先,納入的樣本量較少且來自單中心,可能增加了選擇偏倚的風險;其次,對于我國以外的其他種族人群,尚未進行本研究成果合理性和有效性探討,未來還需要擴大樣本量進行多中心、前瞻性研究。

綜上所述,HSIL患者的TZ分型與術后切緣病理情況存在一定相關性,當TZ可見完整度越高時術后切緣陽性率越低,越有利于患者預后。針對TZ分型的研究可為患者制定個體化治療方案提供更多的理論依據(jù)。