魏浩旗，馮學乾綜述，劉海鵬，陳曉審校

蘭州大學第二醫(yī)院普通外科，甘肅蘭州730300

目前惡性腫瘤治療的總體策略是以外科為主的綜合治療，盡管靶向治療和免疫治療取得了進展，但化療仍是惡性腫瘤患者治療的重要輔助手段，必要的化療可明顯提高腫瘤患者生存率，提高患者生活質(zhì)量［1］。中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要不良事件，是腫瘤患者化療延遲和化療藥物劑量減少的主要原因，其減少程度和持續(xù)時間與患者感染風險甚至死亡風險密切相關(guān)［2］。目前，臨床中常用粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）預防和治療化療導致的中性粒細胞減少癥。重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-colony stimulating fac-tor，rhG-CSF）是一種人工合成的具有G-CSF 生物活性的短效劑型，半衰期短，應(yīng)用過程中需多次給藥，反復注射。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte-colony sti-mulating factor，PEG-rhG-CSF）是其長效劑型，患者化療每周期僅需1 次給藥，因其穩(wěn)定、方便的優(yōu)點已廣泛應(yīng)用于臨床。本文對PEG-rhG-CSF 在化療后中性粒細胞減少癥中的臨床應(yīng)用價值作一綜述，旨在為其進一步臨床應(yīng)用提供參考。

1 化療導致的中性粒細胞減少現(xiàn)狀

骨髓抑制是化療最常見的主要限制性毒性反應(yīng)，大多數(shù)化療藥物均可引起不同程度的骨髓抑制。研究表明，65.5%患者在接受多西紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺等化療藥物治療時，出現(xiàn)了3 ～4 級骨髓抑制的血液毒性［3］。中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要不良事件。中性粒細胞在先天免疫中起關(guān)鍵作用，也影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)，先天性或誘發(fā)性中性粒細胞較少癥患者會出現(xiàn)嚴重的，甚至是致命的感染，在這些患者中，感染風險與中性粒細胞減少程度成正比。外周血中，中性粒細胞半衰期為8 ～12 h，僅在循環(huán)中存在數(shù)小時至數(shù)天，為維持供應(yīng)，每秒約產(chǎn)生107個中性粒細胞，約需2／3的骨髓造血空間，該輸出需要粒細胞前體的快速增殖。因此，在接受細胞毒性化療藥物治療的患者極易受到中性粒細胞死亡的影響。

根據(jù)絕對中性粒細胞計數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）下降的嚴重程度，可分為輕度（ANC ＞1.0 ×109個／L）、中度［ANC 為（0.5 ～1.0）×109個／L］和重度（ANC ＜0.5 × 109個／L）。中性粒細胞引起的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（fever neutropenic，F(xiàn)N）是導致化療延遲和化療藥物劑量減少的主要原因。FN 定義口腔溫度為＞38.3 ℃或連續(xù)2 h 口腔溫度＞38.0 ℃，且ANC ＜0.5×109個／L，或預期中性粒細胞降至0.5×109個／L 以下［4］。FN 盡管在預防和治療方面取得了重大進展，但仍是癌癥化療最常見和最嚴重的并發(fā)癥之一。中性粒細胞減少的嚴重程度與化療強度及化療藥物骨髓抑制風險之間存在明顯的相關(guān)性。目前，不同的化療方案根據(jù)其骨髓抑制風險被分為FN 產(chǎn)生高風險（＞20%）、中風險（10%～20%）和低風險（＜10%）3 個級別。針對中性粒細胞減少，目前常采用的治療藥物有利可君片、芪膠升白膠囊、地榆升白片、rhG-CSF、PEG-rhG-CSF、粒細胞巨噬集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、白細胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、胸腺肽等。

2 G-CSF作用機制

集落刺激因子是內(nèi)源性糖蛋白，可誘導骨髓造血祖細胞增殖并分化為特定的成熟血細胞類型。GCSF 是一種譜系特異性集落刺激因子，由單核、成纖維和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，其調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)中性粒細胞的產(chǎn)生并影響中性粒細胞祖細胞增殖、分化和細胞活化。rhG-CSF是由植入人G-CSF基因的大腸埃希菌通過重組DNA 技術(shù)制備，rhG-CSF 由175 個氨基酸組成，具有與天然G-CSF 相同的生物活性和氨基酸序列。第一個被批準用于臨床實踐的rhG-CSF 為非格司亭，其經(jīng)過腎臟代謝清除，血漿半衰期較短，為3 ～4 h，需每天皮下注射，直至中性粒細胞恢復。PEG-rhGCSF是在rhG-CSF的氨基酸序列N-末端共價結(jié)合PEG形成的一種蛋白質(zhì)，是利用基因重組技術(shù)制備的長效G-CSF。PEG 的共價連接使其半衰期延長至42 ～62 h，以實現(xiàn)與rhG-CSF每日多次注射相同的效果。

2002年，Neulasta作為首個PEG-rhG-CSF 被美國FDA 批準上市；2012 年，我國第一個PEG-rhG-CSF（商品名為津優(yōu)力?）上市。PEG-rhG-CSF 只有部分通過腎臟清除［5］，主要清除途徑是中性粒細胞介導的清除，有助于每個化療周期骨髓的重建。PEG-rhGCSF 增加了中性粒細胞及其前體的產(chǎn)生，從而在機體不再需要藥物時將其從循環(huán)中清除。在PEG-rhGCSF 峰值濃度后約1 d ANC 出現(xiàn)第1 個峰，可能是因為PEG-rhG-CSF 刺激骨髓向外釋放中性粒細胞；用藥后6 d，ANC出現(xiàn)第2個峰，可能是由PEG-rhG-CSF刺激骨髓細胞增殖及促進成熟中性粒細胞分化，其隨后釋放至外周血中引起的［6］。PEG-rhG-CSF與rhGCSF具有相似的生物活性，與rhG-CSF相比，PEG-rhGCSF 的潛在優(yōu)勢為更少的注射次數(shù)，更好的依從性，降低了患者和醫(yī)療專業(yè)人員的負擔［7］。我國目前上市的長效升白劑見表1。

表1 目前上市的長效升白劑Tab.1 Long-acting agents for leucopenia currently on the market

rhG-CSF 與PEG-rhG-CSF 的作用機制相同，GCSF通過與G-CSF特異性跨膜受體結(jié)合而發(fā)揮作用，該受體在各種造血細胞上表達，如干細胞、多潛能祖細胞、骨髓定向祖細胞、中性粒細胞和單核細胞。受體和配體結(jié)合后形成同源寡聚復合物，并通過磷酸化繼而激活Janus 激酶-2（Janus kinase- 2，JAK-2）啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，激活的JAK-2 信號通路，其作用模式和在細胞分化／成熟中的作用見圖1（以縮寫形式描述其中3個通路）［8］。造血干細胞產(chǎn)生多能干細胞，進而產(chǎn)生髓系祖細胞和淋巴系祖細胞，其中髓系組細胞通過G-CSF 和其他細胞因子和生長因子（如IL-3、GM-CSF和M-CSF）刺激產(chǎn)生中性粒細胞。

圖1 G-CSF在造血細胞成熟／分化中的作用Fig.1 Role of G-CSF in matu-ration／differentiation of hematopoietic cells

3 PEG-rhG-SF的臨床應(yīng)用價值

3.1PEG-rhG-CSF的預防作用 大多數(shù)指南建議，如果在所有計劃的化學治療周期中FN 的風險＞20%，應(yīng)預防性給予G-CSF［9］；根據(jù)化療藥物類型的風險分類，對于中等風險（10% ～20%）患者，重要考慮患者年齡，還需考慮晚期腫瘤、FN 病史未使用抗生素預防、黏膜炎等因素，一般情況較差和心血管疾病［10］需評估后再決定是否預防性給藥。一項Meta分析表明，G-CSF一級預防（即在化療的第1周期后立即給予G-CSF）可使實體瘤患者發(fā)生FN的風險至少降低50%，而不會顯著影響腫瘤反應(yīng)或總生存期［11］。

石遠凱等［12］開展了一項多中心、前瞻性、開放性、單臂上市后臨床研究，入組接受多周期化療的肺癌、頭頸癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等惡性實體腫瘤患者420例，首次化療時評價FN風險＞20%的患者每個化療周期均使用PEG-rhG-CSF，其余患者首次化療后出現(xiàn)3／4級中性粒細胞減少癥時使用PEG-rhG-CSF，療效指標是3／4 級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時間。結(jié)果顯示，預防性使用PEG-rhG-CSF 能有效降低實體瘤患者3／4 級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率。另外一項多中心、單臂、開放、Ⅳ期臨床試驗表明，在淋巴瘤患者化療期間，預防性使用PEG-rhGCSF 可有效降低3／4 級中性粒細胞減少和FN 的發(fā)生率，確保淋巴瘤患者接受標準劑量的化療以提高治愈率［13］。

通過系統(tǒng)的文獻回顧，對接受骨髓抑制化療治療實體瘤或非霍奇金淋巴瘤的成人患者使用rhG-CSF和PEG-rhG-CSF進行初級預防評估，與不使用G-CSF初級預防或安慰劑相比，使用rhG-CSF 和PEG-rhGCSF 的初級預防在統(tǒng)計學上顯著降低了FN 風險，且PEG-rhG-CSF 初級預防與rhG-CSF 相比，F(xiàn)N 風險也顯著降低［14］。

MITCHELL 等［15］評估了在真實臨床環(huán)境中癌癥患者使用長效和短效G-CSF進行預防的相對有效性。發(fā)現(xiàn)與使用短效G-CSF預防相比，使用長效升白劑預防FN 和FN 相關(guān)并發(fā)癥的風險通常較低。大多數(shù)研究顯示，PEG-rhG-CSF 比rhG-CSF 有更好的療效，尤其是在降低FN、住院率、抗菌藥物使用率以及不良事件的發(fā)生率方面表現(xiàn)更優(yōu)異［14-16］。MOURI 等［17］回顧性納入接受多西他賽的33例先前接受過治療的非小細胞肺癌患者，結(jié)果表明，一級預防性PEG-rhG-CSF抑制了化療繼發(fā)的FN 的發(fā)生。對于需要高劑量、密集型化學治療的老年患者，由于其耐受性差，F(xiàn)N發(fā)生率高，往往不能使用骨髓毒性較大的化療藥物或不能足量化療，有望在PEG-rhG-CSF 的支持下化療，使老年腫瘤患者療效獲得提高［18-19］。對于預防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的相關(guān)研究總結(jié)見表2。

表2 預防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的相關(guān)研究總結(jié)Tab.2 Summary of related research on preventive application of PEG-rhG-CSF

綜上所述，建議接受化療的患者根據(jù)化療方案的不同進行分層管理，對于高風險化療方案，建議一級預防，對于中等風險患者，進一步評估引起風險因素加重的因素，如患者年齡、既往化療史、肝腎功能及血液疾病等，然后決定患者是否需要預防性使用G-CSF，低風險患者不建議預防性使用。患者第2 次或后續(xù)化療周期中，出現(xiàn)FN 及限制性中性粒細胞減少事件時，若患者之前用過G-CSF，考慮調(diào)整化療劑量或方案，若患者未用過G-CSF，則建議預防性使用G-CSF。

長效升白劑每周期化療藥物給藥后48 h 皮下注射，給藥劑量可按體質(zhì)量給藥或固定劑量給藥。按體質(zhì)量給藥為100 μg／Kg，該劑量不適用于嬰兒、兒童和體質(zhì)量低于45 kg 的未成年人。固定給藥劑量為6 mg，但有研究顯示，固定劑量使用3 和6 mg的臨床療效相當［21］，尚需進一步研究。還有研究證明，對于接受低強度化療方案的患者，與PEG-rhGCSF 單劑量給藥相比，雙半劑量在減少3 或4 級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時間方面具有更好的療效［22］。

文獻中關(guān)于G-CSF 對于化療患者預防性使用可減少FN 風險的結(jié)論的異議較少［20］，但對于長效和短效升白劑的臨床療效看法不同。一部分研究顯示，預防性應(yīng)用長效升白劑臨床療效明顯優(yōu)于短效升白劑［14-16］；另一部分研究顯示，兩者療效相當［23-25］。臨床應(yīng)用短效升白劑時，患者需多次給藥，反復注射，住院化療期間注射不足，往往需要患者出院后自行前往醫(yī)院用藥及血常規(guī)監(jiān)測，給患者生活帶來諸多不便，且依從性不好，易導致化療延遲。自2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）疫情暴發(fā)以來，全球進入后疫情時代，患者頻繁就診使疫情防控、應(yīng)急服務(wù)壓力加大。在此期間，腫瘤患者按周期化療和中性粒細胞降低的管理面臨著巨大挑戰(zhàn)。而長效升白劑具有較長半衰期，主要通過中性粒細胞胞吞作用清除，清除率與中性粒細胞計數(shù)相關(guān)，1 個化療周期僅需1 次給藥，減少注射次數(shù)，提高患者依從性，極大地減少了頻繁就診的不便，最大限度地減少了腫瘤患者在醫(yī)院環(huán)境中的暴露，不僅降低了患者感染COVID-19 的風險，也有助于控制COVID-19 傳播［26］。但關(guān)于G-CSF 使用的成本收益，目前仍存在爭議。我國相關(guān)研究顯示，PEG-rhG-CSF 雖然成本高，但如果考慮額外收益，PEG-rhG-CSF 初級預防可能較rhG-CSF 有效果，并具有成本優(yōu)勢［27］。但關(guān)于此類的文獻較少，PEGrhG-CSF 在化療導致的中性粒細胞減少癥中應(yīng)用的經(jīng)濟效益尚需進一步研究。

3.2PEG-rhG-CSF的治療作用 LYMAN等［28］有關(guān)化療過程中有無G-CSF 支持的隨機臨床試驗的Meta分析表明，G-CSF 通過治療化療過程中的中性粒細胞減少癥可能轉(zhuǎn)化為生存收益。一項研究收集了114例Ⅳ級化療導致的中性粒細胞減少患者，隨機將患者分為實驗組和對照組，實驗組單次注射PEGrhG-CSF，對照組皮下每天注射rhG-CSF，直至ANC ≥2.0×109個／L，停止給藥。結(jié)果顯示，中性粒細胞增殖率和ANC 明顯高于對照組；實驗組在治療48 h 后ANC 值上升至正常范圍，而對照組在治療開始120 h后，ANC 值僅達到2.0×109個／L，表明單劑量PEGrhG-CSF對中性粒細胞增殖的影響比多劑量rhG-CSF更大，并且PEG-rhG-CSF顯著縮短了化療誘導的非骨髓源性中性粒細胞減少癥獲得改善的時間［29］。

徐兵河等［30］發(fā)起的一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究中，入組了510 名應(yīng)用TCA 或TA 方案的乳腺癌患者或紫杉醇聯(lián)合卡鉑金化療方案的非小細胞肺癌患者，按1∶1∶1 隨機分為100 μg／kg PEG-rhGCSF、6 mg PEG-rhG-CSF 和5 μg／Kg rhG-CSF 組，主要評價指標是各組3 ～4 級中性粒細胞減少率。結(jié)果顯示，前兩組與后一組療效相當。吳鳳鵬等［31］關(guān)于PEG-rhG-CSF 挽救性治療4 級中性粒細胞缺乏患者的臨床觀察顯示，應(yīng)用長效升白劑較短效升白劑能在更短時間內(nèi)改善中性粒細胞缺乏狀況和緩解相關(guān)癥狀，安全性方面二者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

長效升白劑在化療導致的中性粒細胞減少的臨床應(yīng)用中，主要集中在中性粒細胞減少的一級和二級預防，關(guān)于其挽救性治療的研究較少。臨床中，有很多患者化療周期中性粒細胞管理不善，需立即治療以改善粒細胞水平和緩解癥狀。從現(xiàn)有研究來看，長效升白劑在化療誘導的中性粒細胞減少挽救性治療方面可能存在優(yōu)勢，該結(jié)論還需更多的臨床研究去證實。

3.3PEG-rhG-CSF 的免疫調(diào)節(jié)作用 一項小鼠試驗顯示，長效升白劑無論皮下還是靜脈給藥，高于一定初始劑量均以劑量依賴性方式引發(fā)抗PEG 免疫反應(yīng)，靜脈給藥引起的抗PEG IgM 水平高于皮下注射途徑［32］。且預先存在或治療誘導的抗PEG 抗體可能會損害其他PEG 化制劑的治療活性或降低其耐受性，PEG-G-CSF 可能通過脾臟中的T 和B 細胞誘導PEG 抗體的產(chǎn)生［33］。表明反復注射PEG-rhGCSF 可誘發(fā)血液加速清除現(xiàn)象。臨床中，接受多周期化療的癌癥患者會接受多次PEG-rhG-CSF 治療，以避免感染和高發(fā)病率。PEG-rhG-CSF 的血液加速清除現(xiàn)象可能是導致PEG-rhG-CSF 療效降低的原因。

一項研究收集了46 例確診為乳腺癌患者的病例，分為A 和B 組，每位患者均接受2 個療程相同的化療方案，A組使用PEG-rhG-CSF，B組使用rhG-CSF，A 組CD4+／CD8+比例和NK 百分比明顯高于B 組，表明PEG-rhG-CSF 可能在促進免疫功能修復中具有某些功能［34］。為探究中性粒細胞是否影響免疫細胞，另一項研究共納入17 例未經(jīng)治療的小細胞肺癌患者，根據(jù)FN 風險分為PEG-rhG-CSF 和對照組，通過流式細胞術(shù)評估淋巴細胞亞群，發(fā)現(xiàn)實驗組中CD3+與CD4+細胞比例明顯增加，而CD8+未增加，且T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR)多樣性增加。表明PEGrhG-CSF調(diào)節(jié)小細胞肺癌患者的免疫狀態(tài)，CD4+T 細胞可能是參與這一過程的主要效應(yīng)細胞［35］。

中性粒細胞是有效的細胞毒性效應(yīng)物，能夠產(chǎn)生許多細胞毒性分子，并發(fā)揮直接的殺瘤活性［36］。但高劑量的G-CSF 可能誘導免疫抑制，因此中性粒細胞的產(chǎn)生最好在較低劑量的G-CSF 誘導下發(fā)生。PEG-rhG-CSF 作為長效G-CSF，推測對骨髓和／或血液中的中性粒細胞和中性粒細胞前體的持續(xù)溫和刺激，可能以積極的方式操縱免疫反應(yīng)，從而延長腫瘤患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）。有關(guān)報道顯示，PEG-rhG-CSF 通過抗體依賴的細胞毒性或吞噬作用，增強單克隆抗體如利妥昔單抗和曲妥珠單抗的抗腫瘤活性［37］，PEG-rhG-CSF 對免疫細胞的調(diào)節(jié)作用可能大于rhG-CSF［38］?；谟邢薜淖C據(jù)，PEG-rhG-CSF 對淋巴細胞等免疫細胞的具體作用尚不清楚。

對于PEG-rhG-CSF 的研究及應(yīng)用更多聚焦在其刺激造血細胞的成熟和分化［39］。上述相關(guān)研究表明，PEG-rhG-CSF在一定程度上可調(diào)節(jié)人體免疫狀態(tài)，而免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前，關(guān)于PEG-rhG-CSF免疫調(diào)節(jié)方面的研究有限，尚需更多的實驗去驗證PEG-rhG-CSF 對免疫狀態(tài)調(diào)節(jié)的作用機制，可能會為優(yōu)化腫瘤的綜合治療提供思路。

3.4PEG-rhG-CSF 的不良反應(yīng) PEG-rhG-CSF 最常見的副作用是骨痛，可用非甾體抗炎藥控制，但非甾體抗炎藥不是老年人或腎病患者的最佳選擇，氯雷他定不良反應(yīng)少，可能是緩解骨痛的一種較優(yōu)選擇［40］。相關(guān)研究表明，臨床應(yīng)用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF在發(fā)熱、虛弱以及骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異［2，29，41］。關(guān)于嚴重不良反應(yīng)，國內(nèi)報道過1 例使用PEG-rhG-CSF 后出現(xiàn)嚴重過敏的患者［42］，癥狀表現(xiàn)為全身發(fā)熱、氣急、吞咽困難、全身紅色皮疹，患者經(jīng)吸氧、應(yīng)用激素、抗過敏治療后癥狀緩解；此外，G-CSF 相關(guān)的血管炎較為罕見，發(fā)生率約0.47%［43］，臨床應(yīng)用PEG-rhG-CSF 發(fā)生血管炎的病例國外報道過2 例［44-45］，均為經(jīng)CT 復查時發(fā)現(xiàn)，可用激素治療；臨床應(yīng)用PEG-rhG-CSF 出現(xiàn)脾破裂［46］也有報道。使用PEG 化rhG-CSF 后可能出現(xiàn)白細胞增多，劑量以6 mg 為主，發(fā)生時間大多在給藥后1 ～11 d，一般無需處理繼續(xù)進行下個周期治療，若患者WBC ＞100×109，合并有與之相關(guān)的癥狀且不能很快緩解的，需給予水化治療或行血漿分離術(shù)?；颊哂盟庍^程中應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)，積極向醫(yī)生反映身體不適情況，防止嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

4 相關(guān)臨床試驗

由于PEG-rhG-CSF 在化療中的支持作用得到廣泛認可，相關(guān)臨床試驗正在進行中。一項正在進行的隨機對照試驗比較MW05 和PEG-rhG-CSF 在預防性治療化療引起的中性粒細胞減少癥中的療效、安全性和免疫原性（NCT04554056），3 項正在進行的研究分別評估PEG-rhG-CSF 預防淋巴瘤患者化療引起的中性粒細胞減少的安全性和有效性，其中1 項關(guān)注PEG-rhG-CSF 在老年淋巴瘤患者化療過程中的療效（NCT04460508、NCT04497688、NCT03870412）。2項正在進行的研究分別評估PEG-rhG-CSF 在婦科惡性腫瘤患者、兒童血液疾病患者化療引起的中性粒細胞減少的安全性和有效性（NCT04773327、NCT04-497701）。此外，關(guān)于乳腺癌正在進行的研究有2項，一項研究乳腺癌化療期間PEG-rhG-CSF 的用藥方案（NCT04477616），另一項研究乳腺癌患者在中高風險化療過程中應(yīng)用PEG-rhG-CSF 初級和二級預防的安全性和有效性（NCT03618810）。另外有機構(gòu)評估PEG-rhG-CSF 在兒童腫瘤患者化療引起的中性粒細胞減少的安全性和有效性（NCT04547829）。目前正在進行的有關(guān)PEG-rhG-CSF 臨床試驗見表3，期待以上臨床試驗為PEG-rhG-CSF 的規(guī)范化臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

表3 關(guān)于PEG-rhG-CSF目前正在進行的臨床試驗總結(jié)Tab.3 Summary of ongoing clinical trials of PEG-rhG-CSF

5 小結(jié)與展望

對于PEG-rhG-CSF 的研究，常見于非小細胞肺癌［17-19，35］、乳腺癌［9，27］、淋巴瘤［13，24］、胰腺癌［47］、前列腺癌［48］等領(lǐng)域，關(guān)于PEG-rhG-CSF 支持胃腸化療的研究較少，但胃腸腫瘤患者化療時臨床也經(jīng)常面臨中性粒細胞減少問題。目前，預防性使用G-CSF 能減少化療后FN 發(fā)生率的結(jié)論獲得了相關(guān)研究的一致認同，但關(guān)于預防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF的臨床療效仍存在爭議。PEG-rhG-CSF 因其長效、方便的優(yōu)點似乎更受重視，尤其在支持兒童惡性腫瘤化療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，但其價格昂貴，關(guān)于兩者預防性應(yīng)用的成本效益尚需進一步研究。對PEG-rhG-CSF 挽救性治療作用及免疫調(diào)節(jié)作用的研究還較少，仍需要更多的研究來為PEG-rhG-CSF 的挽救性治療和免疫調(diào)節(jié)作用提供證據(jù)。