湯 瑤 王 歡 黃鳳琴 羅興梅

1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州貴陽(yáng) 550000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院綜合病房，貴州貴陽(yáng) 550000

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種由NMDAR 抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病[1]，也是抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎最常見的形式，主要由針對(duì)NMDAR GluN1 亞基的自身抗體介導(dǎo)。其發(fā)展階段跨度為幾天到幾周，臨床上常以快速進(jìn)行性精神癥狀起病，其次是運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平降低、自主神經(jīng)的功能障礙[2-4]。大多數(shù)年輕女性抗NMDAR 腦炎病例被證實(shí)與卵巢畸胎瘤有關(guān)，但抗NMDAR 腦炎合并縱隔畸胎瘤較為罕見。本文報(bào)道1 例抗NMDAR 腦炎合并縱隔畸胎瘤男性青少年，以超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)為主要表現(xiàn)的診治過程，提示在抗NMDAR 腦炎患者早期篩查潛在腫瘤并進(jìn)行免疫干預(yù)是有必要的。

1 病例資料

患者，男，14 歲，因“精神行為異常伴抽搐6 d，發(fā)熱2 d”于2022 年8 月7 日由家屬送入貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體：體溫38.5℃，脈搏118 次/min，血壓114/79 mmHg（1mmHg=0.133kPa）。心、肺、腹查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)困難，對(duì)答不能，計(jì)算力、理解力、記憶力及定向力等高級(jí)認(rèn)知功能顯著下降，伸舌不能配合，咽弓上抬配合困難，雙側(cè)聳肩及轉(zhuǎn)頸不能配合，四肢肌力查體不合作，左側(cè)肌張力適中，右側(cè)肌張力稍增高，雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（++），深淺感覺不能配合，病理征未引出，腦膜刺激征：頸亢4橫指。輔助檢查：2022 年8 月7 日血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，中性粒細(xì)胞百分比為89.80%。甲狀腺功能：促甲狀腺刺激激素0.270 mIU/L，游離三碘甲狀原氨酸2.51 pmol/L；紅細(xì)胞沉降率為30 mm/h。淋巴細(xì)胞亞群百分比+絕對(duì)計(jì)數(shù)CD8+T 細(xì)胞37.96%，CD4+T 細(xì)胞21.36%，CD4/CD8 為0.56。腰椎穿刺測(cè)腦脊液壓力＞330 mmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。腦脊液生化提示腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，糖、氯、總蛋白正常。腦脊液常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)36×109/L，單個(gè)核細(xì)胞90%，多個(gè)核細(xì)胞10%。抗風(fēng)疹病毒抗體IgG 4.03 AU/ml，抗單純皰疹病毒Ⅰ/Ⅱ型抗體IgG 22.60 AU/ml。血清、腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)：抗NMDAR 型抗體IgG1∶32 陽(yáng)性。2022 年9月22 日丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)55 μg/ml，其余尿液檢查、大便常規(guī)、凝血全套、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、腦脊液革蘭氏染色、腦脊液墨汁染色、ANA 抗體譜、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測(cè)、心磷脂抗體、傳染病篩查三項(xiàng)等均未見異常。2022 年8 月7 日顱腦CT 平掃：腦干密度不均（圖1）。胸部CT 平掃：前縱隔偏左側(cè)占位（其內(nèi)見脂質(zhì)影及鈣化影），中心層面約64 mm×49 mm，畸胎瘤？2022 年9 月23 日胸部CT 平掃+增強(qiáng)：前縱隔偏左側(cè)畸胎瘤（圖2），顱腦CT 平掃：腦室增寬，腦溝加深。

圖1 頭顱CT

圖2 胸部CT 平掃+增強(qiáng)

患者入院后口周不自主運(yùn)動(dòng)，四肢有間斷性不自主抽搐及四肢強(qiáng)直，予咪達(dá)唑侖及丙泊酚持續(xù)鎮(zhèn)靜，2022 年8 月9 日視頻長(zhǎng)程視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）報(bào)告：腦電節(jié)律主要表現(xiàn)為θ及δ節(jié)律，波幅高35～105 μV，額顳部慢波節(jié)律明顯伴θ刷，可見多次癇性發(fā)作，持續(xù)約10 s+，可被藥物抑制；病理波：θ+δ 節(jié)律+癇性發(fā)作+θ 刷（圖3A）。2022年10月28 日腦電圖快波性異常（圖3B）。2022 年8 月18 日患者仍有口面部及右上肢不自主運(yùn)動(dòng)，VEEG 示腦電節(jié)律θ 及δ 刷的表現(xiàn)較前減輕，但可見全程頻繁的尖波及尖慢波。2022 年9 月4 日患者間斷有右上肢及雙下肢強(qiáng)直、抽搐，查體右側(cè)肢體肌張力增高，左側(cè)肌張力適中，雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（++）。腦膜刺激征：頸亢4 橫指。VEEG 示癇性放電波較強(qiáng)減輕，出現(xiàn)α 節(jié)律+藥物快波節(jié)律，可見尖慢波及癇性發(fā)作。住院期間先后予以甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、抗病毒、血漿置換、丙球蛋白、利妥昔單抗、麻醉鎮(zhèn)靜（丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪、吡侖帕奈、苯巴比妥、氯硝西泮）及多種抗癲癇藥物，患者的癲癇發(fā)作仍然頻繁，排除手術(shù)禁忌后，于2022 年9 月25 日行“機(jī)器人援助胸腔鏡縱隔畸胎瘤切除術(shù)”，術(shù)中探查可見腫瘤位于左前上縱隔心包表面，大小7 cm×4 cm×2 cm，邊界清，包膜完整，術(shù)后病理診斷成熟性畸胎瘤，內(nèi)見成熟之神經(jīng)組織（圖4）。術(shù)后患者偶有肢體不自主活動(dòng)，間斷出現(xiàn)左側(cè)肢體強(qiáng)直發(fā)作，疼痛刺激有痛苦表情反應(yīng)，言語(yǔ)溝通偶有流淚反應(yīng)，繼續(xù)予抗炎、抗癲癇、免疫及對(duì)癥支持治療。2022 年10 月6 日后患者未再出現(xiàn)肢體抽搐，2022 年10 月14 日胸部CT（圖5）、2022 年10 月25 日頭顱MRI 及DWI 均未見明顯異常。癥狀好轉(zhuǎn)后于2022 年11 月2 日出院，定期復(fù)診鞏固治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

圖3 患者腦電圖檢查結(jié)果

圖4 切除后的畸胎瘤病理結(jié)果（200×）

圖5 術(shù)后胸部CT

2 討論

自身免疫性腦炎是一組影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì)和白質(zhì)的自身免疫炎癥性疾病[5]，主要分為抗NMDAR 腦炎、邊緣性腦炎及其他自身免疫性腦炎類型，其中抗NMDAR 腦炎的患病率約為0.6/10 萬[6]，是最常見的自身免疫性腦炎。有研究對(duì)577 例抗NM-DAR 腦炎病例年齡分層研究顯示，＜18 歲37%，＞45歲5%，81%的患者為女性，男性患者多見于＜12 歲和＞45 歲年齡組[7]。

抗NMDAR 腦炎的發(fā)展可分為5 個(gè)階段，分別為前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、過度運(yùn)動(dòng)期及恢復(fù)期[8]。目前確診抗NMDAR 腦炎需要符合以下3 種條件：①3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)至少上述6 組癥狀中的4 組；②至少有異常腦電圖或腦脊液伴細(xì)胞增多或寡克隆帶；③排除其他疾病，存在6 組主要癥狀中的1 組或多組并IgG 抗GluN1 抗體；存在上述3 組癥狀伴發(fā)系統(tǒng)性畸胎瘤或明確的抗NMDAR 受體腦炎[9-10]。本例患者以精神癥狀起病，病程中存在癲癇發(fā)作，有言語(yǔ)障礙、認(rèn)知功能障礙及意識(shí)水平改變，心電圖提示有心動(dòng)過速，自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)（血清、腦脊液）抗NMDA 型抗體IgG 1∶32 陽(yáng)性，完善檢查排除橋本腦病、神經(jīng)梅毒、急性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙、神經(jīng)精神狼瘡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、單純皰疹病毒性腦炎、發(fā)熱性感染相關(guān)癲癇綜合征后診斷抗NMDAR 腦炎。

大約70%的抗NMDAR 腦炎患者會(huì)發(fā)生癲癇發(fā)作，且大多數(shù)發(fā)作持續(xù)時(shí)間＞30 min[11]。90%急性期患者中存在腦電圖異常，最常見腦電圖表現(xiàn)是全身性或額顳δ-θ 活動(dòng)，廣泛極端δ 刷模式則是抗NMDAR 腦炎腦電圖特征性改變[12]?？筃MDAR 腦炎癲癇發(fā)作的持續(xù)狀態(tài)可能是由細(xì)胞環(huán)境中離子的濃度變化及神經(jīng)元表面谷氨酰胺能受體數(shù)量的增加導(dǎo)致[13]?？筃MDAR 腦炎患者對(duì)癥抗癲癇發(fā)作的治療藥物是有限的，免疫治療是基礎(chǔ)，大多數(shù)患者不需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物[14]。本例患者病程中持續(xù)存在四肢抽搐及口周不自主運(yùn)動(dòng)，肢體強(qiáng)直表現(xiàn)，腦電圖可見廣泛極端δ 刷，同時(shí)多種類型的抗癲癇藥物合并使用，多次進(jìn)行抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，劑量已用至有效濃度，咪達(dá)唑侖及丙泊酚持續(xù)鎮(zhèn)靜＞24 h，仍表現(xiàn)為反復(fù)頭部及雙上肢強(qiáng)直發(fā)作，腦電圖提示癇性放電，故考慮為“超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)”。

畸胎瘤是胚胎期生殖細(xì)胞移行殘留，為最常見生殖細(xì)胞腫瘤之一[15]。研究發(fā)現(xiàn)畸胎瘤的成分中含有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，其特異性與神經(jīng)膠質(zhì)組織的特定免疫環(huán)境有關(guān)，腫瘤神經(jīng)元釋放的受體在細(xì)胞凋亡發(fā)生后被抗原呈遞細(xì)胞吸收并遷移到局部淋巴結(jié)，在CD4+T 細(xì)胞的配合下，淋巴結(jié)中的幼稚B 細(xì)胞完成轉(zhuǎn)變，從記憶B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，這些細(xì)胞和外周漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗NMDA 抗體進(jìn)入大腦，進(jìn)一步進(jìn)行刺激分化[16]。幾乎所有抗NMDAR 腦炎合并畸胎瘤患者的畸胎瘤中均含有神經(jīng)組織[17]。2007 年首次報(bào)告了卵巢畸胎瘤與抗NMDAR 腦炎的相關(guān)性[18]，卵巢畸胎瘤中具有與神經(jīng)組織成分密切接觸的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)特征，包含了B 細(xì)胞和T 細(xì)胞浸潤(rùn)表達(dá)NMDAR 的異常神經(jīng)元，并通過外周啟動(dòng)免疫過程[19-20]。這更加說明畸胎瘤中的神經(jīng)膠質(zhì)組織可能參與觸發(fā)或維持與自身免疫性腦炎相關(guān)的抗腫瘤反應(yīng)。

目前抗NMDAR 腦炎的基礎(chǔ)治療方法包括切除腫瘤和免疫治療，對(duì)于適合手術(shù)的腫瘤患者，切除腫瘤可以獲得減少?gòu)?fù)發(fā)和加速改善的機(jī)會(huì)。在免疫治療方面，抗NMDAR 腦炎的一線療法包括大劑量的糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換[21]，對(duì)一線療法效果不佳的患者，應(yīng)用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺等二線免疫療法也可以改善結(jié)果[22-24]，對(duì)精神癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、睡眠失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙等對(duì)癥治療也是有必要的，此外，抗NMDAR 腦炎患者有復(fù)發(fā)可能[25]，應(yīng)定期隨訪。