柯義君 王 威 吳麗芳 金 涌 齊臘梅

1.安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)學(xué)中心藥事管理科，安徽安慶 246000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，安徽安慶 246000；3.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥 230000

心臟機(jī)械瓣膜（mechanical heart valves，MHVs）增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，MHVs 置換術(shù)后的患者需終身抗凝以預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥[1]。妊娠期的高凝狀態(tài)，進(jìn)一步增加了MHVs 置換術(shù)后孕婦的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2]。有MHVs 的孕婦，母體發(fā)病率和死亡率等不良功能結(jié)局均有所增加[3]。妊娠期優(yōu)化抗凝治療的目的是平衡孕婦血栓栓塞和胎兒不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）是預(yù)防孕婦血栓栓塞并發(fā)癥最有效的策略，但與胎兒不良事件的增加有關(guān)[4]。普通肝素（unfractionated heparin，UFH）或低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）胎兒并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低，但增加母體瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[5]。新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）對(duì)MHVs 的療效尚無支持性數(shù)據(jù)，對(duì)孕婦的安全性也尚無研究。本文將主要研究MHVs 置換術(shù)后妊娠期各種抗凝治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)，并對(duì)妊娠期相關(guān)的生理變化、NOACs的使用進(jìn)行討論，為MHVs 置換術(shù)后的孕婦選擇最佳抗凝治療方案提供參考。

1 妊娠相關(guān)的變化

1.1 妊娠期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

妊娠期間，凝血因子（Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ）、纖溶酶原激活物抑制物等的增加，血液淤滯、蛋白S 等活性的降低，增加MHVs 置換術(shù)后孕婦的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[6]。有報(bào)道MHVs 的孕婦瓣膜血栓通常發(fā)生在妊娠早期，可能與抗凝不足有關(guān)。一方面妊娠早期從VKA 過渡到肝素進(jìn)入了亞治療抗凝狀態(tài)，另一方面抗凝藥物藥代動(dòng)力學(xué)的持續(xù)變化可能導(dǎo)致劑量不足[7]。此外，因擔(dān)心VKA 的致畸作用，部分孕婦一旦確認(rèn)懷孕就中斷VKA 的治療，而在啟用其他抗凝藥物之前，停用VKA也會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 妊娠期出血風(fēng)險(xiǎn)

VKA 可通過胎盤，增加分娩時(shí)胎兒的出血風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)會(huì)建議在手術(shù)前，華法林至少停用5 d，使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）≤1.5，LMWH 在術(shù)前12～24 h、UFH在術(shù)前4～6 h 停用[8]。因此，在避免血栓形成的同時(shí)，應(yīng)最大限度地降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

2 常見抗凝藥物的基本特征

妊娠中期腎小球?yàn)V過率顯著增加，并持續(xù)到產(chǎn)后[9]。由腎臟清除的抗凝藥物通常需要在妊娠期間調(diào)整給藥劑量，尤其是MHVs 置換術(shù)后的孕婦。常見抗凝藥物的基本特征見表1。

表1 常見抗凝藥物的基本特征

3 MHVs 置換術(shù)后妊娠期抗凝治療方案的指南推薦

妊娠期特殊的生理變化及藥物對(duì)胎兒安全性的影響，使MHVs 置換術(shù)后妊娠期的最佳抗凝治療方案仍具爭(zhēng)議。這一爭(zhēng)議可從相關(guān)指南的推薦意見中得到體現(xiàn)，即《2018 ESC 妊娠期心血管疾病管理指南》[10]《2020 ACC/AHA 瓣膜性心臟病患者管理指南》[11]。見表2。

表2 MHVs 置換術(shù)后妊娠期華法林維持治療性INR 抗凝治療方案的指南推薦

4 抗凝藥物

4.1 華法林

4.1.1 華法林的有效性 對(duì)未懷孕的MHVs 患者，VKA（如華法林）是預(yù)防瓣膜血栓和栓塞事件的最佳抗凝藥物[12]。國(guó)內(nèi)外指南也一致推薦華法林用于MHVs 的抗凝治療[10-11，13]。多項(xiàng)研究顯示[1，3]，妊娠期使用華法林具有最低的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（0～4%）。針對(duì)MHVs 置換術(shù)后妊娠期抗凝治療方案的meta 分析[14-15]顯示，與LMWH、LMWH+VKA 序貫治療、UFH+VKA 序貫治療比較，整個(gè)妊娠期使用VKA 治療對(duì)母體最安全。

4.1.2 華法林的安全性 華法林是一種小分子化合物，容易通過胎盤[16]。Nadeem 等[17]的研究表明，華法林可引起胚胎病。研究報(bào)道了胚胎病的發(fā)生率為0.45%～29.00%[1]。另有研究表明，華法林胚胎病主要發(fā)生于妊娠早期前3 個(gè)月[18]。其他胎兒不良病癥包括出血、死胎等，可能與妊娠中晚期使用華法林有關(guān)。以上研究表明，華法林暴露于胎兒發(fā)育早期最具破壞性，為L(zhǎng)MWH+VKA 序貫抗凝治療方案提供了理論依據(jù)。

4.1.3 華法林的劑量依賴效應(yīng) 華法林的治療劑量因多種因素的影響而有顯著差異，部分患者只需較低劑量華法林（≤5 mg/d）即可達(dá)到治療性抗凝目標(biāo)。Vitale等[19]研究已表明，華法林與不良功能結(jié)局的發(fā)生呈劑量依賴關(guān)系，其不良結(jié)局主要發(fā)生在＞5 mg/d 的治療方案中。一項(xiàng)小型研究[20]評(píng)估了新一代機(jī)械主動(dòng)脈瓣置換的孕婦，在設(shè)定較低的目標(biāo)INR 范圍（1.5～2.5）的情況下，16 例每日服用≤5 mg 華法林的孕婦，并未出現(xiàn)母體及胎兒的不良結(jié)局。

最新的meta 分析[15]結(jié)果顯示，相比于華法林＞5 mg/d，低劑量華法林治療組具有更高的活產(chǎn)率和更少的胚胎病。一項(xiàng)高質(zhì)量meta 分析[14]結(jié)果顯示，LMWH 對(duì)胎兒最安全，華法林對(duì)母體最安全；相比于整個(gè)妊娠期使用低劑量華法林，LMWH+VKA 序貫治療及整個(gè)妊娠期使用LMWH 對(duì)胎兒的不良功能結(jié)局發(fā)生率均相似；同時(shí)權(quán)衡母體及胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，低劑量華法林對(duì)MHVs 置換術(shù)的孕婦最安全。綜上所述，對(duì)于使用低劑量華法林即可達(dá)到INR 的高栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮整個(gè)妊娠期使用華法林進(jìn)行抗凝治療。

以上研究雖均表明低劑量華法林對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但并未完全消除。另外，并非所有孕婦均適用這一抗凝策略。Vitale 等[19]研究表明，近40%的孕婦需要＞5 mg/d 的劑量才能達(dá)到目標(biāo)INR，即低劑量華法林相對(duì)于這類人群是一種不安全的抗凝策略。

4.2 LMWH

LMWH 與UFH 有相似的抗凝水平，但出血的風(fēng)險(xiǎn)更低[21]。LMWH 為無MHVs 孕婦的一線抗凝藥物。妊娠的生理變化改變了LMWH 的代謝。Verhoeff 等[22]研究表明，LMWH 引起的血栓栓塞事件多與LMWH的亞治療劑量、亞優(yōu)抗Xa 因子水平及患者依從性差有關(guān)。然而，血栓事件仍然發(fā)生在達(dá)到抗Xa 治療峰值水平的患者中。這增加了在有MHVs 孕婦中使用LMWH 的不確定性。在一項(xiàng)涉及23 例MHVs 置換術(shù)后孕婦的研究中，其在妊娠期接受LMWH 和小劑量阿司匹林聯(lián)合治療，盡管根據(jù)抗Xa 因子活性峰值調(diào)整LMWH 劑量，仍有1 名孕婦（4%）死于瓣膜血栓[23]。一種可能的解釋是，抗Xa 因子的峰值水平可能不足以確定治療性抗凝。

4.3 UFH

與VKA 比較，UFH 與孕產(chǎn)婦心臟并發(fā)癥和血栓栓塞的高發(fā)生率相關(guān)，可能涉及多種因素，包括劑量要求的變化、監(jiān)測(cè)困難、依從性差[24]。然而，UFH 不會(huì)通過胎盤，因此無華法林相似的胚胎病風(fēng)險(xiǎn)。MHVs置換術(shù)后的孕婦使用UFH 需調(diào)整劑量。但因其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，不建議在整個(gè)妊娠期間使用UFH。

在需要緊急分娩的情況下，LMWH 較長(zhǎng)的半衰期增加了孕婦進(jìn)行全身麻醉的風(fēng)險(xiǎn)。因更短的半衰期和抗凝作用更易逆轉(zhuǎn)，UFH 可被用來代替LMWH。為了最大限度地降低產(chǎn)時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師管理指南建議：①在妊娠最后1 個(gè)月轉(zhuǎn)換為UFH；②在計(jì)劃分娩前24 h 停用LMWH。根據(jù)孕婦風(fēng)險(xiǎn)和分娩方式，可在分娩后6～12 h 重啟抗凝[25]。

4.4 NOACs

由于NOACs 尚未在孕婦中進(jìn)行系統(tǒng)研究，目前有限的證據(jù)不足以指導(dǎo)NOACs 在孕婦中使用。從藥代動(dòng)力學(xué)的角度來看，與VKA 比較，NOACs 對(duì)孕婦可能具有內(nèi)在優(yōu)勢(shì)，如NOACs 的半衰期較短，在早產(chǎn)情況下可快速停用[26-27]，與藥物和食物的相互作用小[28]。此外，從藥物安全的角度來看，有證據(jù)表明，NOACs的胚胎毒性可能低于VKA[29]。但關(guān)于MHVs 唯一的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與華法林比較，達(dá)比加群增加血栓栓塞事件和出血風(fēng)險(xiǎn)[30]。另有研究表明，NOACs 具有潛在的致畸作用，尤其是利伐沙班[11]。因此，目前暫不建議在孕婦中使用NOACs。

5 MHVs 置換術(shù)后妊娠期不同抗凝治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)

目前提出的各種抗凝方案各有利弊，見表3。

表3 MHVs 置換術(shù)后妊娠期不同抗凝治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)

6 小結(jié)與展望

有MHVs 的女性需終身抗凝以降低血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，但由于各種抗凝策略均對(duì)母體和胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，使MHVs 置換術(shù)后的孕婦抗凝治療變得復(fù)雜。為了盡量減少不良后果，建議對(duì)于使用低劑量華法林（≤5 mg/d）即可達(dá)到目標(biāo)INR 的高栓塞風(fēng)險(xiǎn)孕婦，可考慮在整個(gè)妊娠期間使用華法林進(jìn)行抗凝[11-12]；對(duì)于使用高劑量華法林（＞5 mg/d）方可達(dá)到目標(biāo)INR 的孕婦，可考慮在妊娠早期使用調(diào)整劑量的LMWH，妊娠中晚期換用華法林。在妊娠36 周后換用調(diào)整劑量的LMWH 或UFH，分娩前36 h 換用UFH，分娩前4～6 h 停用UFH[8，11-12]。

未來的研究除了進(jìn)一步了解導(dǎo)致妊娠血栓栓塞的獨(dú)特因素外，還應(yīng)該研究MHVs 置換術(shù)后妊娠期不同抗凝治療方案的有效性和安全性。對(duì)使用LMWH的MHVs 置換孕婦，需要更大規(guī)模的研究來評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)，探討最佳監(jiān)測(cè)方案。