蔣華波,何曉英

作者單位:200092 上海,同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第一婦嬰保健院

人類(lèi)子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期中經(jīng)歷的組織學(xué)和結(jié)構(gòu)變化,是妊娠的解剖學(xué)前提條件,為受孕后胚胎著床和非受孕后內(nèi)膜周期性剝脫和再生做準(zhǔn)備,其擁有正常著床的能力被稱(chēng)為容受性,容受性處于最佳狀態(tài)將引導(dǎo)正常的著床過(guò)程,因胚胎著床位置的不確定性以及內(nèi)膜受激素水平的周期性影響,其僅擁有狹窄的種植窗,在其他大多數(shù)時(shí)間均不利于胚胎著床[1]。大多數(shù)女性在雌二醇(E2)和孕激素(P)的作用下于黃體期中期獲得正常的種植窗口。下游分子反應(yīng)現(xiàn)已得到充分闡述[2],包括這些性激素受體表達(dá)的變化,其中,雌激素受體-α表達(dá)的下調(diào)似乎是維持容受性依賴(lài)的一個(gè)重要因素[3]。子宮內(nèi)膜容受性的影響因素及機(jī)制尚未闡明,目前研究發(fā)現(xiàn)的因素包括內(nèi)分泌、炎癥、子宮內(nèi)膜菲薄、肌瘤、息肉、子宮縱隔和免疫紊亂等。子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps,EPs)是常見(jiàn)的婦科疾病之一,大多數(shù)是良性的,其鑒別診斷主要包括其他宮內(nèi)病變,如子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、肉瘤和癌等[4]。EPs患病率為7.8%～34.9%[5],不孕癥患者EPs患病率約為32%[6],其發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加。大多數(shù)EPs臨床表現(xiàn)不明顯,有些可能會(huì)引起異常子宮出血(abnormal uterine bleeding,AUB)、絕經(jīng)后出血,在某些情況下還會(huì)引起痛經(jīng)和不孕癥[7]。EPs的發(fā)病分子機(jī)制包括單克隆子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜芳香酶的過(guò)度表達(dá)和基因突變。

胚胎順利著床依賴(lài)于蛻膜化的子宮內(nèi)膜和胚胎之間一系列復(fù)雜的相互作用。諸如EPs引起的子宮結(jié)構(gòu)異?？赏ㄟ^(guò)影響胚胎輸送并阻礙著床而影響妊娠。另一方面,一些EPs引起的結(jié)構(gòu)異?？赡軐?duì)正常受孕沒(méi)有明顯影響,但是潛在的問(wèn)題需要進(jìn)一步探討,例如:EPs與子宮內(nèi)膜容受性是否存在一定關(guān)聯(lián)?當(dāng)不孕癥女性發(fā)現(xiàn)存在EPs時(shí),應(yīng)該何時(shí)干預(yù)或不干預(yù)?若進(jìn)行干預(yù)是選擇藥物治療,還是手術(shù)治療?EPs診斷能力的提高是否會(huì)使不孕癥女性面臨過(guò)度治療?其他干預(yù)措施是否會(huì)增加不孕癥女性相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)?本綜述旨在闡述EPs與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系,并探討在制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 子宮內(nèi)膜容受性的病理生理機(jī)制

著床過(guò)程需要胚胎和子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)同步,種植窗最佳時(shí)期在排卵后第6～10天[8],該階段子宮內(nèi)膜具有容受性,而胚泡具有侵入性,兩者協(xié)同促進(jìn)著床的發(fā)生。著床主要包括“黏、開(kāi)、侵、閉”四個(gè)步驟:黏-胚泡黏附在子宮內(nèi)膜上;開(kāi)-滋養(yǎng)層外延生長(zhǎng)并使內(nèi)膜形成缺口;侵-胚泡侵入子宮內(nèi)膜;閉-內(nèi)膜上皮增生封閉缺口。其中“黏” “閉”環(huán)節(jié)主要由子宮內(nèi)膜主導(dǎo),而子宮內(nèi)膜功能又是由排卵前兩周左右暴露的E2所決定的,隨后黃體中P產(chǎn)生并釋放引導(dǎo)子宮內(nèi)膜蛻膜化。盡管已知卵巢在整個(gè)月經(jīng)周期中產(chǎn)生許多類(lèi)固醇,但只有E2和P被證明是誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜容受性所必需的。組織病理學(xué)層面,在子宮內(nèi)膜蛻膜化過(guò)程中,觀察到的一些分子異常表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生重要影響。這其中包括同源盒基因(homeobox genes,HOX),HOX基因幾乎在所有動(dòng)物的基因組中存在,39個(gè)HOX基因家族編碼的蛋白質(zhì)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子,這些蛋白質(zhì)不僅在胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮作用,其中,HOXA10和HOXA11已作為研究子宮內(nèi)膜息肉對(duì)子宮內(nèi)膜容受性影響的標(biāo)志。HOXA10/HOXA11(人/小鼠)是一種含有同源盒的轉(zhuǎn)錄因子,在宮內(nèi)胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,而且對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng),尤其是對(duì)子宮內(nèi)膜容受性至關(guān)重要[9-11]。HOXA10和HOXA11兩者都在子宮內(nèi)膜增生期表達(dá),并在P的影響下于分泌中期達(dá)到峰值[12]。此外,在反復(fù)著床失敗的女性中,兩者在子宮內(nèi)膜分泌期均低表達(dá)[13-14],研究發(fā)現(xiàn)母體HOXA10和HOXA11正常表達(dá)對(duì)于胚胎著床至關(guān)重要。通過(guò)HOXA10的靶向敲除能夠成功構(gòu)建不孕小鼠模型,這可能是胚胎在子宮發(fā)育過(guò)程中由于缺乏HOXA10的支持作用以及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)過(guò)程中缺乏HOXA10的直接影響[15]。此外,HOXA10表達(dá)降低會(huì)抑制胚胎著床,這表明HOXA10表達(dá)水平的改變可有效調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性[14]。同樣,HOXA11的靶向突變會(huì)導(dǎo)致不孕以及子宮內(nèi)膜腺體發(fā)育不良[16-17],其機(jī)制主要通過(guò)調(diào)控下游基因,如整合素β3、空通氣孔同源框2(empty spiracles homeobox 2,EMX2)、鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Kruppel-like factor 9,KLF9)以及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor-binding protein-1,IGFBP-1)來(lái)影響子宮內(nèi)膜容受性[12,18-21]。其他因素對(duì)增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性同樣至關(guān)重要,在子宮內(nèi)膜蛻膜化過(guò)程中,在子宮內(nèi)膜表面還觀察到了胞飲突和細(xì)胞黏附分子(整合素和骨橋蛋白)的高表達(dá)、前列腺素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)明顯增加以及免疫細(xì)胞(主要包括巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)外滲。

另一個(gè)影響著床的重要因素是子宮蠕動(dòng)。子宮蠕動(dòng)障礙可能是許多疾病的發(fā)病機(jī)制,如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病以及EPs,并可能影響精子與卵子結(jié)合以及胚胎的運(yùn)輸和著床[22]。此外,EPs由子宮內(nèi)膜局部過(guò)度增生所致,子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期感染、異物等均可誘發(fā)此類(lèi)疾病,因此,EPs的形成本身就表明內(nèi)膜存在炎癥和機(jī)械損傷。子宮內(nèi)膜是子宮內(nèi)壁的一層黏膜組織,其對(duì)雌孕激素有明顯周期性反應(yīng),為胚胎著床提供充足營(yíng)養(yǎng)。若子宮內(nèi)膜存在炎癥和機(jī)械損傷、局部激素環(huán)境紊亂、基底層內(nèi)膜局限性過(guò)度生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖凋亡失衡等異常情況,臨床表現(xiàn)為內(nèi)膜過(guò)薄、內(nèi)膜炎性改變,將影響受精卵正常著床。

2 子宮內(nèi)膜息肉與內(nèi)膜容受性的診斷方式

EPs診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是宮腔鏡下活檢。宮腔鏡的主要優(yōu)點(diǎn)是可視化并同時(shí)做相應(yīng)治療,宮腔鏡能直觀評(píng)估腫塊的大小、位置、數(shù)量和質(zhì)地,并予以初步診斷,其敏感性為58%～99%,特異性為87%～100%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為21%～100%。由于手術(shù)并發(fā)癥及其他因素的影響,EPs診斷方式首選經(jīng)陰道超聲(transvaginal sonography,TVS),其診斷息肉的敏感性為19%～96%,特異性為53%～100%。多普勒超聲通過(guò)顯示息肉血液學(xué)情況將靈敏度提高到90%以上。此外子宮輸卵管造影對(duì)子宮內(nèi)膜息肉診斷也具有高靈敏度(98%),但特異性較低(35%),同時(shí)檢查過(guò)程中患者存在不適感,因此不推薦。

臨床工作中考慮到檢查的便捷性、所需技術(shù)要求及創(chuàng)傷性,首選超聲對(duì)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行評(píng)估,超聲能測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度[23]、子宮內(nèi)膜類(lèi)型[24]以及子宮內(nèi)膜的血流學(xué)相關(guān)指標(biāo)[25],均具有一定的臨床參考價(jià)值。此外通過(guò)子宮內(nèi)膜活檢后檢查胞飲突以及相關(guān)分子標(biāo)志物均能有效評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性[26-32]。隨著臨床轉(zhuǎn)化深入開(kāi)展,目前通過(guò)內(nèi)膜活檢后行基因檢測(cè)也日漸成熟,內(nèi)膜活檢對(duì)于臨床醫(yī)生操作的技術(shù)要求不高,不過(guò)度依賴(lài)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷,且僅需少量組織便能獲取精準(zhǔn)的基因信息,雖然該技術(shù)屬于侵入性檢查,但綜合考慮患者臨床獲益,活檢后基因檢測(cè)有望為評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性提供重要的參考價(jià)值。

隨著醫(yī)學(xué)從解剖學(xué)時(shí)代邁入分子學(xué)時(shí)代,使用轉(zhuǎn)錄組對(duì)人類(lèi)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行分析已成為可能,Díaz-Gimeno P等[33]利用人工智能平臺(tái)和算法報(bào)告了238個(gè)基因?qū)τ谌祟?lèi)子宮內(nèi)膜容受性的轉(zhuǎn)錄組特征,該平臺(tái)和算法能夠識(shí)別患者的種植窗,從而創(chuàng)建子宮內(nèi)膜容受性陣列(endometrial receptivity array,ERA),ERA是一種新的組織學(xué)檢測(cè)方式,通過(guò)內(nèi)膜活檢對(duì)子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子序列進(jìn)行分析。另一種評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的方法是Receptiva Dx測(cè)試,研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥女性子宮內(nèi)膜中BCL6過(guò)度表達(dá)[34],受到該觀點(diǎn)的啟發(fā),Receptiva Dx測(cè)試通過(guò)研究BCL6水平評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性。一項(xiàng)臨床研究表明,BCL6高表達(dá)預(yù)示著體外受精(in vitro fertilization,IVF)的不良結(jié)局[34],另一項(xiàng)研究表明,使用促性腺激素抑制劑可以有效改善上述不良結(jié)局[31]。

總之,子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估是多維的,需要開(kāi)展大量前瞻性、多中心的研究,結(jié)合超聲、基因組學(xué)等相關(guān)指標(biāo)構(gòu)建評(píng)價(jià)體系。

3 子宮內(nèi)膜息肉對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

EPs是局部?jī)?nèi)皮腫瘤,包括子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)、血管和纖維組織,其形態(tài)各不相同,尺寸不一,無(wú)蒂或有蒂,單發(fā)或多發(fā)。高達(dá)27%的患者通過(guò)隨訪觀察,1年后息肉可能會(huì)自行消退[5]。EPs在不孕癥患者中很常見(jiàn),其患病率高達(dá)32%[35]。然而,正常女性與不孕女性EPs的發(fā)病率相似,息肉如何影響子宮內(nèi)膜容受性導(dǎo)致不孕和流產(chǎn)的機(jī)制尚不清楚,可能與通過(guò)機(jī)械性干擾阻礙精子與卵子結(jié)合、影響胚胎著床、子宮內(nèi)炎性改變、胎盤(pán)蛋白產(chǎn)生等因素有關(guān)。

研究息肉切除術(shù)對(duì)不孕女性的影響是評(píng)估EPs與不孕癥之間關(guān)系的一種方法。Varasteh NN等[36]研究發(fā)現(xiàn),不孕女性EPs切除術(shù)后的妊娠率為78.3%,而正常女性妊娠率為42.1%;Spiewankiewicz B等[37]報(bào)道稱(chēng)不孕女性EPs切除術(shù)后12個(gè)月的妊娠率為76%;Shokeir TA等[38]發(fā)現(xiàn)EPs切除術(shù)后的妊娠率為50%。這些觀察性研究表明,無(wú)明顯其他致病因素的EPs不孕女性,手術(shù)切除術(shù)將有益于受孕。此外,研究發(fā)現(xiàn)EPs的位置可能會(huì)影響妊娠率。Yanaihara A等[39]對(duì)230例患有EPs的不孕癥患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn),EPs常見(jiàn)于子宮后壁,位于輸卵管交界處的息肉手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的妊娠率為57.4%,多發(fā)性息肉為40.3%,后壁息肉為28.5%,側(cè)壁息肉為18.8%,子宮前壁息肉為14.8%,結(jié)果顯示切除位于輸卵管連接處的息肉顯著提高了妊娠率,這些結(jié)果表明大量息肉可能會(huì)干擾精子運(yùn)輸、胚胎著床或早孕胚胎發(fā)育等過(guò)程。因此建議EPs應(yīng)按大小和位置進(jìn)行分類(lèi)和相應(yīng)管理。相反,在另一項(xiàng)回顧性研究中,83例有月經(jīng)紊亂史的EPs不孕女性,無(wú)論息肉的大小或數(shù)量如何,宮腔鏡下息肉切除術(shù)都能提高生育率。并且小息肉(≤1 cm)與大息肉或多發(fā)性息肉手術(shù)切除后對(duì)妊娠率或流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。息肉大小與生育結(jié)果之間缺乏明顯關(guān)聯(lián),但因其存在機(jī)械效應(yīng),因此推測(cè)較大息肉可能對(duì)妊娠產(chǎn)生更大的影響。

EPs對(duì)生育產(chǎn)生機(jī)械干擾外,還對(duì)子宮內(nèi)膜相關(guān)分子的表達(dá)調(diào)控也有影響。有證據(jù)表明EPs的存在使Glycodelin、芳香酶、炎癥標(biāo)志物水平升高,以及降低HOXA10和HOXA11信使RNA表達(dá)。Glycodelin是一種糖蛋白,已被研究證明其可以抑制精子與卵子結(jié)合并降低NK細(xì)胞活性。在人類(lèi)子宮內(nèi)膜周期中,排卵前6天和排卵后5天(圍排卵期)的Glycodelin水平非常低,低Glycodelin水平可能促進(jìn)受精。排卵后6天其水平顯著增加,而EPs患者在宮腔內(nèi)產(chǎn)生的胎盤(pán)蛋白增加,因此卵泡期和圍排卵期子宮腔內(nèi)的Glycodelin水平升高可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而抑制受精和胚胎著床。同時(shí),EPs的存在可能會(huì)改變HOXA10和HOXA11基因表達(dá),如上所述,兩者為子宮內(nèi)膜容受性的分子標(biāo)志物,其表達(dá)降低將損害子宮內(nèi)膜容受性[41-42]。因此,EPs切除術(shù)前后以上相關(guān)分子的表達(dá)差異將有待進(jìn)一步研究。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是體內(nèi)高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,主要參與血管形成過(guò)程,VEGF主要存在于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞質(zhì),在女性的整個(gè)月經(jīng)周期均有表達(dá),其與子宮內(nèi)膜修復(fù)存在一定相關(guān)性,并且在胚胎著床和生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用。VEGF與受體結(jié)合后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂,同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物,降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),從而使血管的通透性增高。研究表明,容受窗口期VEGF的表達(dá)和高孕激素水平相關(guān),它的異常表達(dá)可能影響子宮內(nèi)膜容受性,從而導(dǎo)致胚胎種植失敗,也可能是導(dǎo)致不孕的原因之一[43-45]。一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估不明原因不孕女性在容受窗口期的子宮內(nèi)膜容受性,研究發(fā)現(xiàn)不明原因不孕的婦女VEGF顯著降低,可能是子宮內(nèi)膜容受性下降的原因[46]。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一類(lèi)鋅離子和鈣離子依賴(lài)型的蛋白水解酶。MMP-9屬于MMPs家族中的明膠酶類(lèi),主要降解ECM中的Ⅳ型膠原、水解V型膠原和纖維。MMP-9高表達(dá)使得子宮內(nèi)膜ECM的降解增加,疏松細(xì)胞間連接,有利于絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞穿透母體子宮內(nèi)膜,從而有利于胚胎著床。MMP-9在子宮內(nèi)膜的表達(dá)同樣呈現(xiàn)周期性,在“容受窗口期”表達(dá)最強(qiáng)。MMP-9表達(dá)下調(diào)或相關(guān)酶活性受到抑制,會(huì)導(dǎo)致ECM無(wú)法充分降解,堆積后導(dǎo)致許多纖維化表現(xiàn)的疾病出現(xiàn)。有研究表明,與正常子宮內(nèi)膜相比,EPs中MMP-9水平是升高的,MMP-9水平升高會(huì)抑制胚胎著床,進(jìn)而導(dǎo)致不孕[47]。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-beta l,TGF-β1)是重要的正向調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞分化、血管壁穩(wěn)定性和血管網(wǎng)生成的細(xì)胞因子,它由成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌,TGF-β1的增加可以導(dǎo)致ECM的沉積和組織纖維化,其在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡和ECM的產(chǎn)生中具有重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn),EPs的發(fā)生發(fā)展可能與TGF-β1的異常表達(dá)相關(guān)[48]。Rajaei S等[49]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1以及炎癥因子IL-6、IL-8在子宮內(nèi)膜的表達(dá)可能與胚胎植入失敗有關(guān)。Guo F等[50]研究發(fā)現(xiàn)由PECAM1介導(dǎo)的TGF-β1在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性(recurrent spontaneous abortion,RSA)子宮內(nèi)膜中表達(dá)顯著降低,表明TGF-β1可能在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性中起關(guān)鍵作用。雖然研究者已經(jīng)證明TGF-β1在反復(fù)種植失敗女性中下調(diào),但這些因素影響子宮內(nèi)膜容受性的分子機(jī)制仍不清楚,結(jié)合目前研究推測(cè),TGF-β1可通過(guò)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路影響子宮內(nèi)膜纖維化形成,在正常情況下,TGF-β1可以促進(jìn)損傷內(nèi)膜的修復(fù)、平衡ECM;而病理狀態(tài)下,它會(huì)刺激黏附相關(guān)基因,包括PECAM1、細(xì)胞間黏附分子2(ICAM2)、整合素β2和膠原蛋白表達(dá)的增多,抑制ECM的降解,從而導(dǎo)致纖維化和瘢痕組織形成,降低子宮內(nèi)膜容受性。

良好的子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床和發(fā)育的必要條件,更深入探究包括EPs在內(nèi)的相關(guān)因素對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響是亟待解決的問(wèn)題,可以確定的是EPs能夠通過(guò)多種途徑影響子宮內(nèi)膜容受性。目前EPs降低子宮內(nèi)膜容受性的發(fā)生機(jī)制仍在探索中,期待能為臨床EPs引起的不孕患者提供新的診斷和治療方法。

4 子宮內(nèi)膜息肉在不孕癥女性中的管理

目前,對(duì)于是否應(yīng)在備孕前切除EPs存在較大分歧[51-52],對(duì)于計(jì)劃接受人工授精(intra-uterine insemination,IUI)或體外受精(in-vitro fertilization,IVF)的不孕女性,是否應(yīng)該切除EPs?EPs切除的大小是否有標(biāo)準(zhǔn)?Check JH等[53]根據(jù)IVF失敗次數(shù)及年齡因素回顧性隊(duì)列分析兩組病例(息肉組和無(wú)息肉組),息肉組進(jìn)一步分為手術(shù)切除組和未手術(shù)組,研究發(fā)現(xiàn)三組病例在妊娠率和流產(chǎn)率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tiras B等[54]對(duì)卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)前發(fā)現(xiàn)EPs的病例進(jìn)行回顧性分析,第1組由47例在ICSI前被診斷出患有EPs的患者組成,第2組為第1組匹配的對(duì)照患者,第3組包括128例在ICSI期間被診斷患有EPs的患者,第4組為第3組匹配的對(duì)照組。將第1、3組分別與對(duì)照組對(duì)比,其臨床妊娠率與活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Elias RT等[55]比較分析了60例在IVF之前診斷為EPs的卵巢過(guò)度刺激(controlled ovarian hyperstimulation,COH)患者與2 933例沒(méi)有息肉的患者,兩組的總體陽(yáng)性妊娠、臨床妊娠、自然流產(chǎn)和活產(chǎn)率相似。然而,息肉組的生化妊娠率明顯高于非息肉組(18.3%和9.6%),該研究認(rèn)為促排期間診斷的EPs與生化妊娠率增加有關(guān),但不會(huì)對(duì)IVF結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

Ghaffari F等[56]對(duì)促排期間宮腔鏡息肉切除術(shù)對(duì)IVF/ICSI周期結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)估,該研究招募了160例在促排卵期間診斷出EPs且息肉<20 mm的患者,其中58例接受宮腔鏡息肉切除術(shù),息肉切除術(shù)和胚胎移植(embryo transfer,ET)間隔3～17 d。選擇未行宮腔鏡息肉切除術(shù)且息肉大小相匹配的女性作為對(duì)照組。組間比較IVF/ICSI周期的結(jié)果顯示,組間著床率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.3),組間的臨床妊娠率和活產(chǎn)率相似(分別為34.9%與32.5%; 30.2%與27.9%,P=0.9和P=0.8)。宮腔鏡息肉切除術(shù)至ET間隔<5 d的患者未觀察到妊娠,在一項(xiàng)前瞻性研究中,1 000名女性在IVF前接受宮腔鏡評(píng)估,發(fā)現(xiàn)EPs的患病率為32%[6],但根據(jù)上述研究,EPs<20 mm似乎對(duì)IVF結(jié)果沒(méi)有影響,雖然EPs對(duì)生育能力的真正影響尚不確定,但上述大多數(shù)研究都支持對(duì)計(jì)劃接受IVF的診斷出EPs的女性進(jìn)行期待治療。

目前,尚缺乏關(guān)于不孕女性EPs手術(shù)切除大小標(biāo)準(zhǔn)的研究。但是,有研究發(fā)現(xiàn)小的EPs(<10 mm)有時(shí)會(huì)自發(fā)消退,因此期待治療可以作為臨床治療過(guò)程中的替代方案[57],目前研究表明藥物治療對(duì)EPs的作用有限,不推薦藥物治療[58]。并且大多數(shù)藥物為孕激素類(lèi)藥物,其應(yīng)用對(duì)子宮內(nèi)膜相關(guān)激素受體表達(dá)的改變以及高孕激素水平可能會(huì)降低子宮內(nèi)膜容受性,亦可能改變子宮內(nèi)膜容受窗口期。因此,美國(guó)婦科腹腔鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)指南指出,多達(dá)25%的EPs能夠自行消退[7],應(yīng)根據(jù)EPs的大小、性質(zhì)適時(shí)選擇保守治療(尤其是大小<10 mm),宮腔鏡仍為首選手術(shù)切除方式,并隨后進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。

5 小結(jié)

綜上,EPs是婦科常見(jiàn)病,但幾乎沒(méi)有研究表明它們能夠直接導(dǎo)致不孕或著床失敗。對(duì)于反復(fù)移植失敗的患者,子宮內(nèi)膜容受性是關(guān)鍵因素,其治療原則首先應(yīng)該排除宮內(nèi)病變并糾正,而對(duì)于子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估方式有待建立相應(yīng)的質(zhì)量控制體系,相關(guān)檢測(cè)者也需要經(jīng)過(guò)規(guī)范化的技術(shù)培訓(xùn)。目前,迫切需要擬定一個(gè)關(guān)于子宮內(nèi)膜容受性的診斷標(biāo)準(zhǔn)及EPs細(xì)化分類(lèi)體系,并對(duì)息肉大小、數(shù)量、位置和外觀與相關(guān)分子表達(dá)之間的相關(guān)性進(jìn)行研究,并且對(duì)比EPs切除術(shù)前后子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子表達(dá)情況。EPs切除術(shù)對(duì)提高子宮內(nèi)膜容受性的有益性需要更多的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證?？傊?EPs在不孕女性中是常見(jiàn)病、多發(fā)病,其治療方式應(yīng)綜合患者的情況和臨床醫(yī)生的對(duì)疾病的判斷進(jìn)行個(gè)體化處理。