衛(wèi)晨萱,許泓*

作者單位:200030 上海,1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院;2.上海市胚胎源性疾病重點實驗室

女性子宮內(nèi)膜是經(jīng)歷周期性脫落、修復(fù)、再生的高度動態(tài)變化組織。分泌期的子宮內(nèi)膜通過一系列分子生物學(xué)與組織形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)化,獲得了接納與孕育胚胎的能力,即子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity)。這一短暫的時期主要在排卵后的第7～10天(即月經(jīng)周期的第21～24天),也稱為內(nèi)膜的種植窗(window of implantation,WOI)。

成功的著床不僅需要優(yōu)質(zhì)胚胎,更需要處于WOI的高容受性子宮內(nèi)膜作為孕育土壤,臨床上因內(nèi)膜容受性缺陷導(dǎo)致的著床失敗是胚胎質(zhì)量原因的兩倍[1]。子宮內(nèi)膜容受性下降會導(dǎo)致一系列與胚胎著床相關(guān)的生殖問題,如不孕、流產(chǎn)與子癇前期等[2]。因此,良好的子宮內(nèi)膜容受性不僅可以提高胚胎著床率,還可預(yù)防后續(xù)相關(guān)的妊娠并發(fā)癥。但至今尚未有公認的技術(shù)可以準確預(yù)測或調(diào)控子宮內(nèi)膜的容受性[3],這也讓改善子宮內(nèi)膜容受性成為輔助生殖技術(shù)(assisted reproduction technology,ART)領(lǐng)域的難點之一。研究生理和病理狀態(tài)下子宮內(nèi)膜的功能,探索容受性建立的條件與機制,有助于建立相應(yīng)的評估體系、突破ART的瓶頸,也是近年來的研究熱點。

1 子宮內(nèi)膜上皮細胞

內(nèi)膜上皮細胞是胚胎接觸的第一個母體結(jié)構(gòu)。分泌期內(nèi)膜上皮細胞表面的特殊結(jié)構(gòu)與相關(guān)黏附分子的表達,可以幫助胚胎選擇適合的著床位點。此外,內(nèi)膜上皮細胞仍需在一系列分子機制的調(diào)控之下,經(jīng)歷去增殖與去極性的轉(zhuǎn)變,是胚胎進一步在基質(zhì)內(nèi)侵入種植的保障。

1.1 子宮內(nèi)膜上皮細胞介導(dǎo)胚胎定植與黏附

在生理狀態(tài)下,為保護子宮內(nèi)膜免受細菌和蛋白酶的侵襲,子宮內(nèi)膜上皮細胞子宮腔面附有豐富的糖萼,粘蛋白1(mucin1,MUC1)是其中的主要成分[4]。MUC1的表達在分泌期內(nèi)膜表面不斷增加[5],卻在胚胎植入?yún)^(qū)域特異性下調(diào)[6]。上皮細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)換酶、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(membrane type 1 matrix metalloprotease,MMP1)以及胚胎的相關(guān)分泌物質(zhì)可能是MUC1在著床處下調(diào)的原因[5,7-8]。MUC1的特異下調(diào),使局部上皮細胞表面的黏附因子得以暴露。黏附因子L-選擇素與其配體分別在胚胎滋養(yǎng)層細胞與WOI內(nèi)膜上皮細胞表面表達[9]。L-選擇素介導(dǎo)的胚胎-內(nèi)膜連接,可能是母胎連接的第一步。整合素也同樣存在于內(nèi)膜上皮細胞表面,在內(nèi)膜處于分泌中期時,整合素可以與細胞外基質(zhì)(extra-cellular matrix,ECM)相互作用,通過形成“整合素-ECM-整合素”或“ECM-整合素”的復(fù)合結(jié)構(gòu)進一步鞏固母胎連接[10]。

上皮細胞自身形態(tài)學(xué)變化也影響胚胎的定植與黏附。分泌期上皮細胞表面的微絨毛密度減低,并出現(xiàn)了細小水泡狀突起的胞飲突結(jié)構(gòu)[11]。胞飲突的表面幾乎沒有MUC1的附著[6],且與部分黏附因子的表達呈時空一致性[12]。胞飲突呈現(xiàn)的局部MUC1低表達、黏附因子高密度的特點,皆提示胚胎著床可能發(fā)生在胞飲突處。

已有臨床研究報道了MUC1、整合素的異常表達與女性不孕癥之間的相關(guān)性[13],但也有報道指出相關(guān)分子在不孕癥女性內(nèi)膜中的表達與健康對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。由此可見,亟需進一步研究探明內(nèi)膜容受性改變發(fā)生過程中的具體分子機制。

1.2 子宮內(nèi)膜上皮細胞的分化有利于胚胎進一步種植

胚胎完成與內(nèi)膜上皮的黏附后,需要進一步向內(nèi)膜深處浸潤。在此期間,上皮細胞通過抑制增殖、去極性化的方式降低胚胎種植的難度。上皮細胞的增殖水平下降主要是孕激素作用的結(jié)果,通過上調(diào)Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子15(Krüppel-like factor 15,KFL15),孕激素可以抑制雌激素對內(nèi)膜上皮的增殖作用[15]。在此基礎(chǔ)上,Monsivais D等[16-17]又進一步發(fā)現(xiàn)了可以激活KLF15的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)。BMP通過與上皮細胞表面受體結(jié)合活化下游SMAD信號,達到抑制上皮細胞增殖的作用。相關(guān)受體缺失的小鼠模型中都可觀察到分泌期上皮細胞的過度增殖等不利于胚胎種植的改變。上皮細胞的去極性改變主要表現(xiàn)為細胞間連接的減少,作為內(nèi)膜上皮細胞的主要細胞間連接復(fù)合體,E-鈣粘蛋白(E-cadherin)/連環(huán)蛋白(catenin)的下調(diào)被認為是胚胎著床的必要條件。研究發(fā)現(xiàn),同源盒蛋白(muscle segment homeobox,Msx)缺失的小鼠可以使上皮細胞E-cadherin持續(xù)表達,并導(dǎo)致胚胎著床失敗[18]。在低表達Msx的人類內(nèi)膜上皮細胞中也觀察到同樣的結(jié)果[19]。因此,Msx是上皮細胞去極性化的重要調(diào)控分子,通過抑制Wnt5a下調(diào)內(nèi)膜上皮細胞的E-鈣粘蛋白/連環(huán)蛋白復(fù)合體,幫助內(nèi)膜上皮的容受性轉(zhuǎn)化[18]。進一步研究發(fā)現(xiàn),BMP與Msx不僅可以幫助內(nèi)膜上皮細胞轉(zhuǎn)變,而且還參與內(nèi)膜基質(zhì)細胞的蛻膜化。

2 子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞

在突破內(nèi)膜上皮屏障后,胚胎逐漸侵入子宮內(nèi)膜基質(zhì)。多種信號分子參與基質(zhì)蛻膜化的調(diào)控,形成蛻膜化的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò),完成蛻膜化的基質(zhì)是胚胎種植的先決條件,它不僅是胚胎著床與侵入的土壤,還為后續(xù)胎盤的形成與母胎免疫耐受的建立做好了準備。

2.1 子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞發(fā)生周期性的蛻膜反應(yīng)

高水平孕激素與環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)是介導(dǎo)蛻膜反應(yīng)的重要起始信號,并已成為體外誘導(dǎo)基質(zhì)細胞蛻膜化的重要工具之一。孕激素受體的分子伴侶蛋白FK506結(jié)合蛋白52(FK506 binding protein 52,FKBP52)、核受體共激活因子2(steroid receptor coactivator-2,SRC-2)是起始信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要輔助因子[20-21]。在細胞與動物的蛻膜化模型研究中,已發(fā)現(xiàn)大量孕激素及cAMP相關(guān)的下游分子參與到基質(zhì)細胞的蛻膜反應(yīng)中,如BMP、同源框基因A10(homeobox A gene 10,HOXA10)、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box protein O1,FOXO1)、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein,C/EBP)等。Pabona JM等[22]發(fā)現(xiàn),在蛻膜反應(yīng)發(fā)生前,高表達的上游KLF9抑制BMP2的激活,而隨著蛻膜的開始,KLF9對BMP2的抑制作用減少,有利于蛻膜反應(yīng)的發(fā)生。進一步的基因表達譜分析發(fā)現(xiàn),BMP2的上調(diào)主要通過激活Wnt4-FOXO1及Msx1、2通路參與蛻膜反應(yīng)。細胞水平抑制Wnt4、Msx1、Msx2,以及動物模型中特異性敲除子宮Msx都可導(dǎo)致相應(yīng)的蛻膜化缺失與胚胎著床失敗[23-24]。作為BMP2-Wnt4信號的下游效應(yīng)分子之一,FOXO1在蛻膜化起始時大量入核,并可與HOXA10、C/EBP相互作用后與基因增強子結(jié)合,促進蛻膜化標志物泌乳素(prolactin,PRL)、胰島素生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein 1,IGFBP1)的表達,加速蛻膜反應(yīng)的進程[25-26]。在持續(xù)蛻膜化及妊娠狀態(tài)時,FOXO1則會從胞核轉(zhuǎn)至胞質(zhì)。若此時孕激素突然撤退,胞質(zhì)FOXO1則會再次大量入核,通過上調(diào)Bcl-2等促凋亡基因使蛻膜基質(zhì)細胞凋亡。可見,FOXO1在蛻膜化的起始、維持過程中都有著不可或缺的作用[27]。除此之外,蛻膜化還需要表觀遺傳修飾的參與。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶則可以通過修飾組蛋白改變基因表達水平,協(xié)同調(diào)控蛻膜反應(yīng)[28-29]。微小RNA(microRNA)可以改變PRL、IGFBP1的表達水平,發(fā)揮相似的調(diào)控作用[30]。

在部分基質(zhì)細胞完成蛻膜化后,這些細胞可以通過自分泌或旁分泌細胞因子如白細胞介素11(interleukin 11,IL-11)[31]、肝素結(jié)合性表皮生長因子(heparin binding epidermal growth factor,HB-EGF)、激活素[32],進一步加強蛻膜反應(yīng)的進行。缺乏IL-11受體的小鼠基質(zhì)蛻膜化無法進行:盡管胚胎可著床,但在妊娠早期就會發(fā)生流產(chǎn)[33]。而抑制HB-EGF信號則可下調(diào)PRL、IGFBP1等蛻膜分子標志表達,并會增強細胞內(nèi)的促炎通路,誘導(dǎo)基質(zhì)細胞凋亡[34]?；|(zhì)細胞間的縫隙連接的存在,可能為細胞間傳遞蛻膜相關(guān)信息與細胞間通訊提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[35]。除基質(zhì)細胞自身的調(diào)節(jié)作用外,上皮細胞與胚胎滋養(yǎng)層細胞也可分泌白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)等,進一步誘導(dǎo)基質(zhì)細胞蛻膜化[36-37]。

2.2 蛻膜化的基質(zhì)細胞是胚胎種植與進一步生長發(fā)育的基礎(chǔ)

在特定的子宮內(nèi)膜微環(huán)境中,蛻膜為胚胎的種植、后續(xù)的胎盤形成、胎兒生長發(fā)育提供了充足的支持。在胚胎侵入的過程中,蛻膜基質(zhì)細胞分泌作用于胚胎滋養(yǎng)層細胞的細胞因子具有雙重作用。蛻膜基質(zhì)細胞可以產(chǎn)生豐富的基質(zhì)金屬蛋白酶,幫助胚胎在基質(zhì)內(nèi)侵入種植[38]。而與胚胎接觸的蛻膜細胞并未出現(xiàn)退化或凋亡的表現(xiàn),表明胚胎的侵入與種植是受到基質(zhì)細胞的嚴格調(diào)控,可對母體起到一定的保護作用[39]?；|(zhì)細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可能參與子宮螺旋動脈的成熟,有利于后續(xù)胎盤形成與胎兒養(yǎng)分的供給[40]。良好的蛻膜基質(zhì)細胞可能還具有識別胚胎質(zhì)量的能力,在體外共培養(yǎng)模型中,與不良胚胎共培養(yǎng)的基質(zhì)細胞分泌因子發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為HB-EGF、ILs等分泌下降,不利于胚胎著床[41]。 同時,在蛻膜化的過程中,蛻膜基質(zhì)細胞還可以介導(dǎo)免疫細胞在蛻膜中的浸潤,誘導(dǎo)并建立母胎免疫耐受。在調(diào)控固有免疫方面,蛻膜基質(zhì)細胞可以通過分泌白細胞介素15(interleukin-15,IL-15)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)等細胞因子,招募低細胞毒性的自然殺傷細胞、抑制樹突細胞的分化與抗原提呈,從而抑制相關(guān)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[42]。而在調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面,蛻膜基質(zhì)細胞首先可以通過在細胞表面高表達半乳糖凝集素(galectin-1),抑制T細胞的增殖活化[43]。同時,蛻膜基質(zhì)細胞分泌的相關(guān)T細胞趨化因子CXC趨化因子配體10(CXC chemokine ligand 10,CXCL10)、CXC趨化因子配體15(CXC chemokine ligand 15,CXCL15)水平相對較低,對招募T細胞到內(nèi)膜定植的能力相對較弱[44]。因此,蛻膜基質(zhì)細胞通過招募低毒性的免疫細胞、抑制高毒性的免疫細胞活化的方式,逐漸建立蛻膜中的母胎免疫耐受屏障。

3 子宮內(nèi)膜免疫細胞

子宮內(nèi)膜存在一定數(shù)量的免疫細胞,和外周循環(huán)中存在的免疫細胞有著較大的表型和功能差距。在內(nèi)膜上皮及基質(zhì)細胞幫助胚胎著床的基礎(chǔ)上,同種異體的胎兒能夠安然存在于母體中,與內(nèi)膜免疫細胞的存在息息相關(guān)。它們可以參與調(diào)控內(nèi)膜容受性、誘導(dǎo)免疫耐受,與內(nèi)膜上皮及基質(zhì)細胞共同促進胚胎著床及胎兒發(fā)育。

3.1 自然殺傷細胞

子宮自然殺傷(uterine natural killer,uNK)細胞在分泌期大量增殖分化,是蛻膜含量最豐富的免疫細胞。高表達CD56的uNK細胞毒性低,主要通過分泌細胞因子、與胎兒細胞表面配體的相互作用發(fā)揮生物學(xué)作用。在妊娠狀態(tài)下,uNK細胞作為蛻膜免疫細胞的主要成分,在妊娠早期主要分布于胎兒絨毛外滋養(yǎng)層細胞(extravillous trophoblast,EVT)和子宮螺旋動脈周圍,通過分泌血管生成素(angiogenin,ANG)、γ-干擾素(interferon-γ)、血管內(nèi)皮生長因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)等細胞因子,誘導(dǎo)并破壞子宮血管平滑肌細胞的完整性,促進螺旋動脈的重構(gòu)[45]。缺乏uNK細胞的大鼠胎盤呈低氧環(huán)境,EVT呈現(xiàn)更強的侵襲力,提示uNK可以通過調(diào)控血管重構(gòu),間接調(diào)控EVT入侵內(nèi)膜的能力[46]。

作為與母體直接接觸的EVT,其表面的多種組織相容性復(fù)合體Ⅰ類抗原(major histocompatibility complexes-I,MHC-I),可以被uNK細胞表面的受體識別。其中,EVT表面的人類白細胞抗原-C(human leucocyte antigen class C,HLA-C)與uNK細胞表面的自然殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer-cell immunoglobulin-like receptor,KIR)的相互作用被認為是胎兒發(fā)育、胎盤形成的重要因素之一。特定的HLA-C和KIR組合,如高表達HLA-C2的胎兒和僅表達抑制性KIR的母體,更容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局[47-48]。Alecsendru D等[49]發(fā)現(xiàn),根據(jù)女性患者的KIR選擇合適的HLA-C精子供體,可以減少不良妊娠結(jié)局。這不僅提示了uNK和EVT的相互作用在胚胎發(fā)育中的重要地位,也為未來的輔助生殖治療提供了一定的參考價值。

3.2 巨噬細胞

巨噬細胞是子宮內(nèi)膜和蛻膜中僅次于uNK細胞的免疫細胞。外周血循環(huán)中的單核細胞可被招募到子宮內(nèi)膜組織分化成為蛻膜巨噬細胞[50],并受卵巢甾體激素、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)、白細胞介素10(interleukin-10,IL-10)等調(diào)控。Gnainsky Y等[51]發(fā)現(xiàn),內(nèi)膜活檢操作所引起的局部炎癥反應(yīng)伴有巨噬細胞的浸潤提高了胚胎著床率,提示蛻膜巨噬細胞有利于內(nèi)膜容受性的建立與胚胎著床的發(fā)生。同時,蛻膜的巨噬細胞還可以調(diào)控內(nèi)膜上皮細胞中與胚胎黏附相關(guān)的基因表達,為巨噬細胞參與內(nèi)膜容受性調(diào)控提供了更多的支持[52]。 與uNK細胞類似,蛻膜巨噬細胞分布在滋養(yǎng)層細胞與螺旋動脈周圍,參與螺旋動脈重塑與滋養(yǎng)層細胞浸潤。妊娠時期,蛻膜巨噬細胞以抗炎的M2亞群為主,主要分泌抗炎、免疫調(diào)節(jié)、組織重塑相關(guān)細胞因子[53]。除此之外,蛻膜巨噬細胞仍保留吞噬作用,清除妊娠過程中不斷凋亡的細胞,防止其凋亡小體的釋放誘導(dǎo)蛻膜炎癥反應(yīng)[54]。而清除凋亡細胞的過程也可以進一步促進巨噬細胞分泌免疫抑制因子,進一步鞏固妊娠過程中的免疫抑制環(huán)境[55]。

然而有部分學(xué)者認為,巨噬細胞的亞群和相對應(yīng)的生物學(xué)功能是復(fù)雜多樣的,該細胞會根據(jù)所處的微環(huán)境變化進行表型的改變。已有研究發(fā)現(xiàn),在蛻膜組織中存在特殊類型巨噬細胞可以同時分泌促炎、抗炎細胞因子,無法以既定標準將其歸類[56]。在子宮內(nèi)膜中,可能仍存在沒有發(fā)現(xiàn)的巨噬細胞亞群。進一步探索蛻膜巨噬細胞的亞群,可以為探索巨噬細胞在子宮內(nèi)膜容受性與胚胎發(fā)育的功能中提供新的思路。

3.3 樹突細胞

樹突細胞(dendritic cell,DC)是重要的抗原提呈細胞,對容受性內(nèi)膜的建立有著重要的作用。不同于在妊娠早期進一步被招募、增殖的巨噬細胞和NK細胞,DC的數(shù)量在妊娠后進一步減少[57],可能是機體為了抑制抗原提呈、防止T細胞激活的結(jié)果。同時,蛻膜中的淋巴管密度相對較低[58],DC難以從組織遷移到淋巴結(jié)[59],進一步減少了DC與T細胞相互作用的可能。Bartmann C等[60]發(fā)現(xiàn),蛻膜中的DC以未成熟DC(immature dendritic cell,iDC)為主。因此,即便有DC成功遷移,這些iDC表面表達的分子與分泌的細胞因子也主要發(fā)揮著抑制T細胞免疫應(yīng)答的作用[61],進一步建立妊娠早期的母胎免疫耐受。然而,蛻膜DC的作用主要在動物模型上被探究,人類蛻膜DC的作用尚未得到證實。

3.4 T細胞

已有臨床研究結(jié)果顯示,調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)的存在可以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[62]。如上文所述,蛻膜基質(zhì)細胞對于T細胞的活化具有抑制作用。而胎兒的抗原、蛻膜固有免疫細胞分泌的細胞因子也都可以刺激Treg亞群的增殖分化[63-64]。這種胎兒特異性的Treg甚至還具有記憶性,在再次妊娠后可以快速擴增,不斷起到母胎免疫豁免的作用[65]。

目前,對蛻膜T細胞的認知仍停留在它們發(fā)揮的免疫應(yīng)答效果,尚未有文獻報道T細胞對支持胚胎生成、胎盤形成的功能。盡管Treg的存在是介導(dǎo)妊娠免疫耐受的基礎(chǔ),但在蛻膜中仍有其他T細胞亞群。妊娠期間,這些促炎的T細胞可能在母體抵抗病原體感染中發(fā)揮作用[66],其具體機制尚未明確。

4 小結(jié)

子宮內(nèi)膜作為胚胎接觸母體的第一道屏障,在胚胎著床的過程中起著至關(guān)重要的作用。高容受性內(nèi)膜主要由去極性的上皮細胞、蛻膜化的基質(zhì)細胞與蛻膜免疫細胞組成,它們在可容受胚胎的內(nèi)膜中扮演著不同的角色。內(nèi)膜上皮細胞表面的胞飲突與相關(guān)黏附因子的表達促進胚胎的定植與黏附,使胚胎能夠穩(wěn)定在內(nèi)膜表面。去極性的上皮細胞可幫助胚胎進一步侵入內(nèi)膜基質(zhì),充分蛻膜化的基質(zhì)細胞可以分泌相關(guān)細胞因子,參與胚胎滋養(yǎng)層細胞的侵入與蛻膜免疫細胞的招募。而免疫細胞在蛻膜的浸潤,既建立了母胎免疫耐受屏障,也參與了蛻膜血管的重塑與母胎界面的建立。這些細胞在容受期的組織形態(tài)學(xué)與分子生物學(xué)轉(zhuǎn)變,是內(nèi)膜容受性建立的基礎(chǔ)與胚胎著床的前提。我們認識到,內(nèi)膜容受微環(huán)境的建立是子宮內(nèi)膜細胞同步交互的結(jié)果。在聚焦某一細胞功能機制的同時,也需考慮到周圍微環(huán)境對其的影響。內(nèi)膜容受性的建立對后續(xù)胎盤形成、胚胎生長發(fā)育也有著重要的作用。因此,在關(guān)注WOI時期內(nèi)膜容受性作用的同時,也應(yīng)注意到其遠期效應(yīng)。

子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)研究也存在一些挑戰(zhàn)和機遇。在細胞實驗中,因為技術(shù)和倫理的問題,優(yōu)質(zhì)的原代胚胎及胚胎滋養(yǎng)層細胞較難獲得;而在動物實驗中,由于模式動物的妊娠過程相較于人類仍有差異,對內(nèi)膜容受性的機制仍存在認知偏差與不足。更優(yōu)化的模型建立,如類器官三維培養(yǎng)等,可能是未來內(nèi)膜容受性基礎(chǔ)研究的重點之一。從臨床研究的角度而言,子宮內(nèi)膜容受性評估、治療與預(yù)防仍是經(jīng)久不衰的主題。已有ERA test(endometrial receptivity array)和Win-Test(window implantation test)[67-68]兩種子宮內(nèi)膜容受性評估工具投入臨床使用,為個性化的冷凍胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)的時間選擇提供了參考標準。也有學(xué)者基于前期研究基礎(chǔ),嘗試為不孕患者提供外源性LIF以期提高內(nèi)膜容受性[69]。建立“臨床-基礎(chǔ)-臨床”的高效轉(zhuǎn)化機制,有利于進一步理解子宮內(nèi)膜容受性的建立,更有助于完善子宮內(nèi)膜容受性的評估、治療及預(yù)防體系。