孫超凡,王暴魁

1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078

糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的慢性微血管并發(fā)癥之一,以腎小球基底膜增厚,系膜區(qū)細胞外基質(zhì)沉積,腎小球硬化,腎小管-間質(zhì)纖維化為主要病理改變[1]。臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、漸進性腎功能損害等,目前已成為我國慢性腎臟病中進展至終末期腎衰竭的主要原因之一,其發(fā)病率及致死率常年居高不下。近年來,隨著中醫(yī)藥臨床實驗的廣泛開展及對該病理論認識的不斷創(chuàng)新,應(yīng)用中醫(yī)藥治療本病已逐步成熟。目前,對于本病的認識主要集中在炎癥反應(yīng)方面,多數(shù)醫(yī)家認為本病由“火熱”之邪導(dǎo)致,在診治過程中往往忽略其虛、其損之象,妄用清熱涼血之品,損耗正氣,致病情加重、遷延反復(fù)。糖尿病腎病炎癥反應(yīng)的發(fā)生在于機體免疫系統(tǒng)功能減退,致使炎癥因子大量激活,從而造成病情的進一步發(fā)展,這與“陰火”理論中氣虛而生虛火,終致痰瘀等病理產(chǎn)物聚集,損及腎絡(luò),致腎元衰敗的病理機制有相通之處。故筆者基于對本病的臨床實踐與思考,針對“陰火”的發(fā)病機制探討其與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性,為進一步擴大炎癥反應(yīng)的中醫(yī)學(xué)內(nèi)涵提出見解和思考。

1 陰火探析

“陰火”理論源于金元醫(yī)家李東垣所著《脾胃論》,其在原文中對于“陰火”的病機進行了詳細的闡述:“若飲食失節(jié),寒溫不適,則脾胃乃傷。喜、怒、憂、恐,損耗元氣。既脾胃氣衰,元氣不足,而心火獨盛。心火者,陰火也。起于下焦,其系系于心,心不主令,相火代之;相火、下焦包絡(luò)之火,元氣之賊也?；鹋c元氣不兩立,一勝則一負。脾胃氣虛,則下流于腎,陰火得以乘其土位。”縱觀全篇,可歸納出“陰火”的產(chǎn)生歸于為脾胃既傷,氣機失調(diào),氣血化生不足,水谷精微不布,上至心君、下至肝腎、中至元氣,皆可因氣機不調(diào)、精血不合等而生虛火。糖尿病腎病病位在腎,然其虛火的產(chǎn)生可由多種原因造成。一者,精微不化,反生濕濁,下流腎間、郁而化火;二者,中焦氣機升降失常,清濁相干,陽氣不得宣發(fā),郁而化火;三者,“腎為水火之宅”,火與元氣不兩立,脾胃既虛,元氣衰憊,元氣衰而壯火獨盛?？傊?糖尿病腎病陰火的產(chǎn)生總歸于中焦脾胃既虛、虛火內(nèi)生。結(jié)合其病機來看,陰火持續(xù)不退,伏于腎絡(luò),煉血為瘀,灼津成痰,導(dǎo)致熱、痰、瘀膠著難解,損及腎絡(luò)。一方面造成腎絡(luò)癥瘕的產(chǎn)生,毒邪積聚,從而表現(xiàn)為血肌酐升高;另一方面,致使腎絡(luò)受損,腎失封藏之功,從而表現(xiàn)為大量蛋白尿?？梢钥闯?陰火是貫穿本病發(fā)生發(fā)展的主要因素,其產(chǎn)生關(guān)乎脾、腎二臟,以氣火失調(diào)、升降不利為要。

2 陰火與炎癥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性

2.1 來源相同糖尿病腎病由糖尿病逐步進展而來,其病因與原發(fā)病同出一源,俱為飲食不節(jié)所致?！兜は姆āは省分醒?“酒面無節(jié),酷嗜炙燥……于是炎火上蒸,腑臟生熱,燥熱熾盛,津淡干焦,渴飲水漿而不能自禁?！憋嬍巢还?jié)而內(nèi)傷脾胃,精微不化,下流肝腎,釀生濕濁,郁而化火;脾胃氣虛,腎中元氣匱乏,壯火獨盛。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看,高糖高脂飲食造成的陰火內(nèi)生與炎癥反應(yīng)具有密切的相關(guān)性。一方面,高糖高脂飲食所造成的糖毒性、脂毒性極易誘發(fā)炎癥反應(yīng)[2],造成血管內(nèi)皮功能障礙,損傷腎臟微血管,這與陰火內(nèi)生中精微不化反釀濕濁、郁而化火、損及腎絡(luò)病機相似,均可直接損傷腎臟;另一方面,“火與元氣不兩立”,腎中元氣匱乏,造成壯火內(nèi)盛,這與營養(yǎng)物質(zhì)攝入過多造成機體代謝及免疫紊亂,從而引起體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的發(fā)生相關(guān)。其中,機體的免疫及代謝失調(diào)可看作是元氣的虧虛,而這種狀態(tài)下引起炎癥因子大量合成及釋放的過程可理解為“陰火”內(nèi)生[3]。此外,糖尿病腎病患者可因過食肥甘等多表現(xiàn)為體質(zhì)肥胖、痰濁偏盛等體質(zhì)。其中,痰濁相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的脂質(zhì)代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化損傷等病理變化[4]。實驗研究表明[5],當(dāng)機體處于肥胖狀態(tài)時,脂肪組織亦可分泌大量炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等,進而參與本病的發(fā)生[6]。而痰濁的產(chǎn)生乃脾胃氣虛、運化無力所致,痰濁作為炎癥因子釋放的催化劑,可看作是“陰火”產(chǎn)生的誘導(dǎo)因素。可見,內(nèi)生痰濁所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)亦具備了“陰火”的基本要素和性質(zhì)。綜上可以看出,“陰火”與炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的來源一致,俱為飲食不節(jié)所致。

2.2 證素相通在糖尿病腎病的發(fā)病過程中,陰火與炎癥反應(yīng)類似,其基本的證候要素為氣虛及火熱。氣虛作為糖尿病腎病慢性炎癥發(fā)生的基礎(chǔ),具有低水平、持續(xù)性、非特異性等特點,常表現(xiàn)為相關(guān)炎癥因子水平的升高,且持續(xù)時間較長[7-9]。而患者體內(nèi)存在大量免疫細胞及炎癥介質(zhì),腎小球內(nèi)呈現(xiàn)高濾過、高灌注狀態(tài),且多伴有煩熱、口渴、消谷善饑等火熱之象,亦證實了從火熱認識糖尿病腎病炎癥的合理性[10]。正如《丹溪心法》云:“熱伏于下,腎虛受之,腿膝枯細,骨節(jié)酸疼,精走髓空,引水自救,此渴水飲不多,隨即溺下,小便多而濁,病屬下焦,謂之消腎”?；馃嵊小瓣柣稹迸c“陰火”之別?！瓣柣稹蹦藢崯嶙C,常表現(xiàn)為壯熱大汗、煩渴欲飲、舌紅脈數(shù)等。而糖尿病腎病好發(fā)于中老年人群,患者多伴有一系列慢性消耗性疾病,正氣衰退之象明顯。雖有熱,但多呈現(xiàn)心悸自汗、口干咽燥、五心煩熱、身形消瘦等一派虛熱之象,且多伴有氣短乏力、納呆少言等氣虛之征。此外,從實驗室指標(biāo)來看,雖有炎癥反應(yīng),但其表現(xiàn)不突出且炎癥標(biāo)記物具有慢性及低度等特點,沒有出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)所應(yīng)有的紅腫熱痛伴炎癥指標(biāo)急劇升高等。因此,綜合以上考慮,從疾病特征及臨床表現(xiàn)來看,“陰火”更符合糖尿病腎病炎癥之火的特點。

2.3 機制相符從中醫(yī)學(xué)角度看來,與炎癥反應(yīng)發(fā)生相關(guān)的因素如免疫失調(diào)、氧化應(yīng)激、腸道菌群、自噬等亦體現(xiàn)了“陰火”的基本要素特點。

2.3.1 免疫反應(yīng)糖尿病腎病低度炎癥的發(fā)生與免疫系統(tǒng)直接相關(guān)。免疫系統(tǒng)具有防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等作用,這與氣的防御、氣化功能類似?！靶爸鶞?其氣必虛”,正氣虧虛造成虛火內(nèi)生、損害機體。正如人體免疫系統(tǒng)功能失調(diào),誘導(dǎo)大量促炎因子釋放,進而發(fā)生炎癥反應(yīng)一樣。同時,氣虛不能祛邪外出,正虛邪戀,致使免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視及自穩(wěn)功能減弱,造成低度炎癥長期存在[11]?？梢?氣虛不僅是陰火形成的根本原因,亦是糖尿病腎病慢性低度炎癥長期存在的重要因素。腎為元氣之根,腎中精氣充足,元陰元陽得以維持相對平衡。而腎中精氣則依賴于后天水谷精氣的不斷充養(yǎng)得以發(fā)揮正常生理功能。糖尿病腎病多見于中老年人,一方面,年老陰氣自半,元陰元陽失調(diào),水虛不能制火,發(fā)為陰火;另一方面,“脾胃氣虛則下流于腎,陰火得以乘其土位”,脾胃之氣不足直接導(dǎo)致腎中元氣匱乏,形成清陽下陷,相火離位上乘作祟,而生“陰火”的局面。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看,脾臟作為人體最大的淋巴器官,是免疫細胞進行免疫應(yīng)答及發(fā)揮免疫效用的重要場所。而腎臟在特異性免疫和非特異性免疫中占有重要地位,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。故脾腎二臟功能的減退,勢必影響機體的免疫功能,造成炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

2.3.2 氧化應(yīng)激中醫(yī)學(xué)認為,氣是人體生命活動的元動力,是構(gòu)成并維持人體生命活動最基本的物質(zhì)。李東垣在《脾胃論》中指出:“真氣又名元氣,乃先天之精氣也,非胃氣不能滋之。”脾胃既傷,元氣無所充,百病害生。根據(jù)中醫(yī)學(xué)對氣的認識,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論,人體之氣與線粒體的功能密切相關(guān),線粒體可能為人體氣的重要組成部分[12]。線粒體是生物氧化的場所,具有維持細胞生物合成、能量代謝、氧化還原等功能,與氣具有一定的相關(guān)性。同樣,病理狀態(tài)下因氣虛而產(chǎn)生的陰火與線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)亦密切相關(guān)。線粒體是調(diào)節(jié)細胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)的關(guān)鍵部位。ROS作為氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的中間介質(zhì),當(dāng)線粒體損傷時,可誘導(dǎo)炎性因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1及TGF-β和NF-κB的產(chǎn)生和釋放,引發(fā)炎癥反應(yīng),造成腎小球和腎小管的損傷[13]。同時,腎臟若長期處于慢性炎癥狀態(tài),亦會造成ROS的大量生成和堆積,進而加劇線粒體的損傷,形成惡性循環(huán)?？梢?線粒體作為氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要場所,其損傷是雙方面的。這從另一個角度亦闡明了氣虛在陰火與炎癥反應(yīng)發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

2.3.3 腸道菌群腸道菌群具有一定的酵解作用,能把攝取的食物分解為葡萄糖、脂肪等基本物質(zhì),進而參與人體的能量代謝。中醫(yī)學(xué)認為,腸道菌群分解食物、代謝能量的過程與脾主運化、脾主升清的功能相似。同時,腸道菌群亦能分解代謝過程中產(chǎn)生的毒素,抵御病原菌對腸黏膜的侵襲,通過激活免疫反應(yīng)發(fā)揮防御之功,這亦與中醫(yī)學(xué)中“氣”的衛(wèi)外作用類似[14]。脾胃健運,得以發(fā)揮其散精布精之用,將精微物質(zhì)輸布到各組織器官,發(fā)揮濡養(yǎng)之功。機體正氣得充,亦能發(fā)揮其御邪護內(nèi)之功。同樣,腸道菌群若處于動態(tài)的平衡之中,機體的能量代謝及免疫調(diào)節(jié)作用才能維持正常。因此,可將腸道菌群視為人體脾胃之氣的生物學(xué)內(nèi)涵衍化。而在病理條件下,腸道菌群失衡,造成黏膜屏障破壞、炎癥因子水平升高,而炎癥因子可通過激活相關(guān)信號通路介導(dǎo)本病的發(fā)生發(fā)展[15]。這亦與中氣虛所化生的陰火致病機制相似。

2.3.4 自噬氣是構(gòu)成和維持人體生命活動的最基本物質(zhì)。氣化是指人體通過氣的運動產(chǎn)生各種變化從而參與物質(zhì)能量轉(zhuǎn)化的過程。自噬是細胞通過溶酶體途徑降解受損或衰老的胞質(zhì)、蛋白及細胞器等,釋放降解產(chǎn)物供細胞循環(huán)利用,維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程。正常情況下,細胞可通過激活自噬降解受損結(jié)構(gòu),產(chǎn)生可供再次利用的物質(zhì)和能量,這與中醫(yī)學(xué)中的氣化過程頗為相似[16]。糖尿病腎病造成細胞自噬功能減弱,使其對于降解產(chǎn)物的利用度下降,代謝產(chǎn)物蓄積,免疫功能下降,而促炎因子大量釋放,使得細胞處于炎癥狀態(tài)。這與氣化不足,水谷精微不得轉(zhuǎn)化布散,郁閉其內(nèi)而化熱的病理過程相似。因此,自噬不足而引起的免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)與“陰火”之間亦有密切聯(lián)系。

2.4 性質(zhì)相合炎癥在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。炎癥因子作為代謝紊亂的啟動劑和催化劑,可以引起胰島素抵抗、糖耐量異常、氧化應(yīng)激等反應(yīng),這一系列變化相當(dāng)于陰火中“火熱之邪”在體內(nèi)的不斷蓄積。而各種炎癥介質(zhì)對機體而言,與“火熱之邪”的致病機理是相似的。“血動之由,惟火惟氣耳”,陰火鴟張,造成體內(nèi)氣血燔盛,進而加速血液循環(huán),一方面造成腎小球內(nèi)血流動力學(xué)異常,另一方面使得腎小球毛細血管壁張力增高,球內(nèi)呈高濾過、高灌注壓狀態(tài)[17]。腎臟血流動力學(xué)異常,損傷內(nèi)皮細胞,促進黏附因子及趨化因子的合成及釋放,造成炎癥因子聚集,增加毛細血管通透性,導(dǎo)致腎小球濾過率的下降。此外,還可使系膜細胞產(chǎn)生前列腺素等炎癥介質(zhì)以增強炎癥反應(yīng),激活氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生氧自由基,加速腎小球硬化。而炎癥反應(yīng)又可使局部的小動脈及前微小動脈擴張,血流增加,血液流速增快,形成惡性循環(huán)?？梢?血流動力學(xué)的改變與陰火之性密切相關(guān),二者共同加速了糖尿病腎病炎癥反應(yīng)的進程。

3 從陰火理論闡述炎癥反應(yīng)的致病過程

在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中,炎癥因子同“陰火”之邪類似。分期不同,其致病機制亦不同。早期陰火內(nèi)生,熱迫血行,腎小球內(nèi)血流動力學(xué)異常,球內(nèi)呈高血壓、高濾過、高灌注的狀態(tài),極易造成內(nèi)皮細胞的損傷,促進黏附因子、趨化因子及炎癥介質(zhì)的合成及釋放,造成炎癥因子及信號通路被激活,介導(dǎo)糖尿病腎病的發(fā)生;中期陰火鴟張,使得這一階段的炎癥因子大量釋放及聚集,而炎癥因子中以TGF-β1為核心,通過造成系膜細胞區(qū)細胞外基質(zhì)的沉積,使之發(fā)生腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等病理改變。這與陰火灼津為痰、煉血為瘀,熱、痰、瘀互結(jié),膠著于腎絡(luò),形成微型癥瘕的病理過程相通;晚期陰火伏積于腎絡(luò),終致癥瘕逐漸擴大,日久腎體萎縮,腎用失司,精微外泄,濁毒內(nèi)生。而晚期炎癥因子的蓄積相當(dāng)于陰火在腎絡(luò)中伏積,血清中可見高表達的CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子,且與病情的進展程度呈正相關(guān)[8]。臨床研究亦表明[7],不同分期下糖尿病腎病的內(nèi)熱程度與炎癥指標(biāo)(CRP、IL-6、TNF-α等)具有相關(guān)性,且這種相關(guān)性在疾病的中晚期表現(xiàn)最為明顯。

4 總結(jié)

綜上,在糖尿病腎病的發(fā)病中,“陰火”理論與慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。隨著我國老齡化進程的加快,糖尿病患病基數(shù)不斷擴大,本病的發(fā)病率亦隨之上升。目前關(guān)于糖尿病腎病是一種慢性低度炎癥反應(yīng)的觀點已得到普遍共識。而多數(shù)醫(yī)家普遍認為“炎癥反應(yīng)”的產(chǎn)生乃“實火”所致,忽略本病的發(fā)病基礎(chǔ)和特點,在診療中一味關(guān)注實驗室指標(biāo),生搬硬套、固守陳規(guī),應(yīng)用大量清熱寒涼之品,損耗正氣,反不利于疾病的治療和預(yù)后。本文從陰火的來源、證候要素、致病特點及其與糖尿病腎病炎癥機制的相關(guān)性等方面闡述了從“陰火”認識糖尿病腎病炎癥反應(yīng)的合理性,試圖打破“炎癥-實火”這一固有觀點,以期更好地指導(dǎo)糖尿病腎病的臨床治療。但目前,這一觀點只有單純的中醫(yī)理論進行支撐,尚缺乏臨床觀察及現(xiàn)代科學(xué)機制的研究來佐證說明,故有待進一步研究。