張秋萍，李金杯，么金鳳

安徽省中西醫(yī)結合醫(yī)院 安徽合肥 230031

原發(fā)性支氣管肺癌（primary bronchogenic carcinoma）簡稱“肺癌”，它是起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的肺部惡性腫瘤[1]。根據國家癌癥中心2019年發(fā)布的數據顯示，2015年我國肺癌的發(fā)病率為57.26/10萬、死亡率為45.87/10萬，肺癌已經成為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]，嚴重危害人民的生命健康。肺癌按組織類型不同分為NSCLC和小細胞肺癌，其中NSCLC約占80%～85%[3]，由于肺癌早期的臨床表現(xiàn)不明顯，多數患者診斷時已屬晚期，5年生存率較低[4]。西醫(yī)對于中晚期NSCLC患者采用以包括放療、化療、靶向治療等為主的綜合治療，但隨之而來會出現(xiàn)相應的副作用，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療該類患者具有一定的優(yōu)勢，其中益氣養(yǎng)陰法是常用中醫(yī)治法之一，筆者整理近5年關于益氣養(yǎng)陰法治療中晚期NSCLC的臨床文獻研究報道，具體綜述如下。

氣陰兩虛是中晚期NSCLC的主要病機

中醫(yī)無肺癌病名的記載，根據肺癌的臨床表現(xiàn)，其歸屬于中醫(yī)“肺積”“息賁”“咯血”等范疇，現(xiàn)中醫(yī)病名統(tǒng)稱為“肺癌病”[1]。認為病機主要為正虛是發(fā)病之本，《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”指出正氣在疾病中的作用，《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“正氣不足，而后邪氣踞之”，外邪趁虛入肺，易于耗傷氣陰，外邪留滯于肺，氣機不暢，致血行瘀滯，津液不布、聚津成痰，痰瘀交阻，日久形成癌腫，癌腫形成日久不去，耗傷人體正氣和津液，從而加重氣陰虧虛。對于中晚期NSCLC肺癌患者，隨著病情逐漸加重，正氣消耗，或化療后“藥毒”之邪導致脾胃功能受損而化源不足，或放療后“火熱毒邪”耗傷人體氣陰，故氣陰虧虛更明顯。一份7435份大樣本NSCLC病案中醫(yī)證候分布頻數及關聯(lián)分析顯示氣虛與陰虛是NSCLC基本證候要素[5]。大部分患者在腫瘤中晚期，已經處于正虛階段，氣陰兩虛是臨床常見證型[6]。國醫(yī)大師周仲瑛教授認為正氣虧虛是肺癌發(fā)生的內在病因，其中肺癌虛證以氣陰兩虛為主[7]。故在臨床上中晚期NSCLC患者以氣陰兩虛為主要病機。

益氣養(yǎng)陰法治療中晚期NSCLC的理論依據

誕生于古徽州地區(qū)的新安醫(yī)學有著800多年的歷史，誕生了800多位醫(yī)家及800多部專著，其中固本培元派和養(yǎng)陰清潤派是對中醫(yī)學理論具有重要影響作用的兩大學派。新安醫(yī)家汪機作為固本培元派的開山始祖，創(chuàng)“營衛(wèi)一氣”說，他指出人參、黃芪既能補氣又能補陰，倡導“參芪雙補說”為固本培元奠定了理論基礎。養(yǎng)陰清潤派主要在明清防治瘟疫臨床實踐中誕生，通過臨床實踐，對肺系疾病的診治提供了養(yǎng)陰清肺的思路。國醫(yī)大師徐經世認為，氣陰虧虛是肺癌的基礎病機，特別是肺癌晚期、放化療術后的患者，治療應以益氣養(yǎng)陰為大法[8]。國醫(yī)大師韓明向認為正氣虧虛是肺癌發(fā)生的主要病機之一，故在臨證中扶助正氣具有重要的意義[9]。全國名中醫(yī)胡國俊亦認為肺癌多以正虛為主，提出培元固本、扶正祛邪的治療理念，臨床用藥多從扶助正氣為主[10]。在治法上受到新安醫(yī)學固本培元與養(yǎng)陰清潤學說的影響，以及現(xiàn)代中醫(yī)大家的發(fā)揮，目前針對氣陰兩虛是中晚期NSCLC的主要病機，主張采用益氣養(yǎng)陰法。研究表明益氣養(yǎng)陰法具有改善臨床癥狀、增強機體免疫功能、提高生活質量、延長生存期、減輕放化療副反應及緩解分子靶向治療的毒副作用等多方面的作用。

益氣養(yǎng)陰法治療中晚期NSCLC的臨床研究

1 改善臨床癥狀、中醫(yī)證候積分

多項研究表明，益氣養(yǎng)陰法可以改善患者臨床癥狀和中醫(yī)證候積分。王亞飛等[11]將178例氣陰兩虛型晚期NSCLC患者均分為對照組和試驗組，在對照組含鉑方案化療基礎上，試驗組加用益氣養(yǎng)陰方，研究表明益氣養(yǎng)陰方可以改善臨床癥狀和中醫(yī)證候積分，主要表現(xiàn)在改善患者咳嗽、咯痰、氣短、胸痛、神疲乏力等方面。李偉等[12]將90例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC肺癌患者均分為2組，2組均予以NP（長春瑞濱+順鉑）方案化療，觀察組加用益氣養(yǎng)陰湯，結果顯示益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合NP方案治療后，可以改善患者乏力、胸悶胸痛、五心煩熱、脈虛無力等癥候，從而提高臨床療效，改善中醫(yī)證候積分。徐蔚杰等[13]將60例氣陰兩虛型的晚期NSCLC患者隨機均分為2組，治療組在對照組化療基礎上采用益氣養(yǎng)陰解毒方干預，經中藥干預后治療組咳嗽、咯痰、胸痛、乏力等中醫(yī)證候積分較治療前改善。一項臨床研究[14]納入80例氣陰兩虛型晚期NSCLC患者隨機均分為2組，對照組給予化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，觀察組在此基礎上加百合固金湯內服，經中藥干預后患者咳嗽、咯痰、神疲乏力等中醫(yī)證候積分下降更明顯。上述研究采用益氣養(yǎng)陰法治療中晚期NSCLC，不僅可以改善患者臨床癥狀，同時可以改善患者中醫(yī)證候積分，從病因病機為切入點，糾正患者正虛邪實的病理狀態(tài)，從而提高療效。

2 增強免疫功能

患者免疫功能低下是腫瘤生長的重要條件，益氣養(yǎng)陰法是常用的扶正固本法能顯著提高肺癌患者免疫功能。衣學新等[15]納入63例NSCLC患者隨機分為對照組31例和觀察組32例，觀察組在對照組化療基礎上加服自擬益氣養(yǎng)陰湯，結果表明益氣養(yǎng)陰方能改善患者化療后細胞免疫功能（治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高）和體液免疫功能（治療后IgA、IgG、IgM、C3、C4亦升高）。朱誠吉[16]將56例局部晚期NSCLC老年患者均予以三維適形放射治療，觀察組加用益氣養(yǎng)陰法治療，結果表明益氣養(yǎng)陰法能調節(jié)該類患者免疫功能，主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值、IgG、IgA、IgM水平均顯著升高。王秀改等[17]運用隨機數字表法將80例中晚期NSCLC患者均分為2組，2組患者均予含鉑方案治療，治療組加用沙參麥冬湯干預治療，結論表明益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合含鉑化療方案可通過提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平而提高患者免疫功能。另一項臨床研究[18]亦表明養(yǎng)陰益氣湯聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC可升高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平而提高患者免疫功能。綜上研究，益氣養(yǎng)陰法能發(fā)揮扶正固本的功效，提高機體免疫功能。

3 提高生活質量

許多肺癌患者后期會出現(xiàn)咳嗽、疼痛、食欲不振等癥狀，導致患者生活質量明顯下降，故對于該類患者提高生活質量尤為重要。一項納入120例晚期NSCLC患者均予以鹽酸?？颂婺崞委煟^察組采用益氣養(yǎng)陰湯干預治療，作者主要采用EORTC QLQ-C30中文版量表評分進行療前療后評價，觀察指標包括情緒、軀體、角色功能等方面反映生活質量，研究表明采用益氣養(yǎng)陰湯干預后的患者能獲得更好的生活質量[19]。一項[20]化療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰湯治療晚期NSCLC患者的隨機對照試驗，所有患者均予化療，觀察組加益氣養(yǎng)陰湯口服，結論表明晚期NSCLC患者化療期間輔以益氣養(yǎng)陰湯治療后生活質量評分和KPS評分均升高更明顯有助于改善患者生活質量。另有一項臨床研究[21]納入60例NSCLC術后化療存在發(fā)熱的患者，在對照組GP（吉西他濱+順鉑）方案的基礎上，研究組加用益氣養(yǎng)陰湯，研究表明采用益氣養(yǎng)陰湯干預后可以降低生命質量測定量表評分、升高卡氏評分，進一步提高老年NSCLC患者生活質量。柳為等[22]將60例氣陰兩虛證III～IV期肺癌患者，常規(guī)化療基礎上治療組加服司天麥冬湯治療，治療組患者KPS評分較治療前增加更明顯，患者的生活質量提高。上述研究均表明中晚期NSCLC患者使用益氣養(yǎng)陰法可以有效的提高患者生活質量，為益氣養(yǎng)陰法指導臨床應用，提供了參考。

4 延長生存期

肺癌患者確診時大部分已是晚期，所以其生存期較短，生存期是評價腫瘤療效的重要指標。楊雪飛等[23]將65例表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療耐藥后的晚期NSCLC患者隨機分為對照組30例和觀察組35例，對照組予以化療，觀察組為原EGFR-TKIs藥物聯(lián)合中藥益氣養(yǎng)陰散結方治療，研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs治療耐藥后采用益氣養(yǎng)陰散結方治療，延長中位總生存時間（OS），表明益氣養(yǎng)陰散結方聯(lián)合EGFR-TKIs可能通過中藥增效優(yōu)勢，減少耐藥，延長EGFR-TKIs繼發(fā)耐藥的晚期NSCLC患者生存期，最終轉化成生存的獲益，其具體機制有待于進一步研究。千維娜等[24]設計隨機對照試驗，納入80例NSCLC患者均分為2組，對照組予TP（多西他賽+順鉑）方案治療，觀察組在上述治療基礎上加益氣養(yǎng)陰方，結果顯示益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案在延長中位無進展生存時間（PFS）與中位OS方面均優(yōu)于單純TP化療方案。陳孟峰等[25]將136例III、VI期NSCLC患者隨機均分為2組，觀察組采用益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合吉非替尼治療，結果顯示較對照組（吉非替尼治療）可以顯著延長晚期NSCLC患者的PFS和OS。另一項臨床研究[26]納入60例IV期驅動基因陰性的NSCLC患者隨機均分為2組，與對照組化療相比，加用益氣養(yǎng)陰解毒方的治療組提高PFS和OS更明顯。益氣養(yǎng)陰法在中晚期NSCLC中有著廣泛的臨床應用，其可能是通過扶正祛邪的作用，與西藥聯(lián)用，發(fā)揮增效減毒作用，進一步延長患者生存期。

5 降低血清腫瘤標志物

腫瘤標志物是由腫瘤細胞產生并釋放到血液、體液和組織中，反映了腫瘤的存在和惡性程度，與預后密切相關，且檢測操作簡便、創(chuàng)傷小，是臨床診治的重要組成部分[27]。黃秋晗[28]采用益氣養(yǎng)陰化瘀法聯(lián)合GP方案化療治療晚期NSCLC患者，結果表明益氣養(yǎng)陰化瘀法治療晚期NSCLC患者可降低癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平。李華等[29]采用益氣養(yǎng)陰化瘀方聯(lián)合GP方案治療經手術治療的NSCLC患者，與對照組（GP方案治療）比較，可降低血清血管內皮生長因子（VEGF）、CEA、CA199、CA50含量，結論表明對NSCLC術后患者GP方案加用益氣養(yǎng)陰化瘀方可降低血清腫瘤標志物含量。喬志安等[30]研究納入66例晚期NSCLC患者，隨機分為2組，研究組在對照組放療基礎上加用自擬益氣養(yǎng)陰方，經統(tǒng)計分析，使用益氣養(yǎng)陰中藥輔助放療治療晚期NSCLC可減少腫瘤標志物Cyfra21-1、CEA、CA125水平含量。一項GP方案化療的基礎上使用沙參麥冬湯加減治療晚期NSCLC患者的研究，結果顯示沙參麥冬湯加減輔助治療可有效降低患者機體CEA、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、CA125水平[31]。上述研究體現(xiàn)了益氣養(yǎng)陰法在中晚期NSCLC多種臨床治療場景下的廣泛應用，可以有效的通過改善血清腫瘤標志物，預防腫瘤復發(fā)、延緩病情進展。

6 減輕化療副反應

化療是中晚期NSCLC常用治法之一，它在殺死腫瘤細胞的同時亦會破壞正常細胞，同時會造成胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應，嚴重的不良反應常為患者終止化療的原因，益氣養(yǎng)陰法能明顯減輕化療所致的副反應。劉麗梅等[32]納入160例中晚期NSCLC患者，中藥采用四君子湯合沙參麥冬湯干預，結果顯示上方配合化療可以減輕化療副作用，主要表現(xiàn)為減少胃腸道反應，減少骨髓抑制和肝/腎損傷不良反應，統(tǒng)計嚴重程度均低于單純化療對照組（P＜0.05）。錢利潔等[33]采用隨機雙盲法將60例Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者均分為2組，采用補中益氣湯合沙參麥冬湯加減干預，結果顯示可以有效的減少肝/腎損傷、白細胞減少、惡心嘔吐、頭暈不良反應發(fā)生率（P＜0.05）。王北斗[34]將46例中晚期肺癌患者隨機分為2組，研究組在對照組化療基礎上加益氣養(yǎng)陰方治療，結果顯示中藥干預后可降低患者惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少等不良反應的發(fā)生率。王東建[35]將56例晚期NSCLC患者隨機均分為2組，所有患者均化療，治療組加服益氣養(yǎng)陰中藥，中藥干預后能降低化療所致的骨髓抑制。一項以IIIb-IV期NSCLC患者為研究對象，治療組在對照組化療基礎上加益氣養(yǎng)陰方治療，結果顯示益氣養(yǎng)陰方能減輕化療所致的骨髓抑制[36]。上述研究結論表明益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合化療可有效的減輕NSCLC患者化療所致的胃腸道反應、骨髓抑制等反應。

7 降低放療不良反應

放療是通過放射線殺傷腫瘤細胞，但它對周圍正常的肺組織或組織器官亦會造成一些副作用，研究表明中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法能明顯減少放療所致的不良反應。王怡裕[37]納入100例Ⅲ～IV期NSCLC氣陰兩虛型患者，2組均予以全程三維適形放射治療，研究組加用益氣養(yǎng)陰法治療，結果表明益氣養(yǎng)陰法治療后可以減少放療所致的白細胞降低、血小板減少、放射性食管炎/肺炎和消化道癥狀不良反應。代國軍等[38]納入140例晚期NSCLC老年患者，觀察組在三維適行放療基礎上加益氣養(yǎng)陰方治療，研究表明益氣養(yǎng)陰方干預后可以降低放射性肺炎、放射性食管炎、惡心嘔吐、骨髓抑制不良反應發(fā)生率，并能提高治療安全性。一項晚期NSCLC患者放療聯(lián)合中藥自擬益氣養(yǎng)陰方治療研究，發(fā)現(xiàn)采用益氣養(yǎng)陰方治療后可以有效的減少患者惡心嘔吐、白細胞降低發(fā)生率，減少放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率[39]。江曉斌[40]將100例氣陰兩虛型NSCLC患者隨機均分為2組，觀察組在對照組常規(guī)放射基礎上加中藥治療，經中藥干預后放射性肺損傷發(fā)生率更低。上述研究結論表明益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合放療可有效的減輕中晚期NSCLC患者放療所致的毒副反應。

8 緩解分子靶向治療的毒副作用

大部分肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術機會，生存期短，分子靶向藥的出現(xiàn)延長了患者的生存期，與化療比較，盡管分子靶向治療具有精準治療的優(yōu)勢，但臨床應用仍存在相關毒副作用的出現(xiàn)，很多患者因嚴重的毒副反應或不能耐受而被迫終止治療，且靶向藥物具有燥熱之性易傷氣陰，中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法能緩解其毒副反應。王鵬飛等[41]納入40例晚期NSCLC患者均予安羅替尼治療，觀察組加服加味沙參麥冬湯，研究發(fā)現(xiàn)觀察組能明顯降低乏力、厭食發(fā)生率，且觀察組高血壓、蛋白尿、手足綜合征、TSH升高、高脂血癥同級不良反應發(fā)生例數更低，結果表明加味沙參麥冬湯聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC患者可緩解靶向治療毒副反應，提高患者對靶向治療的耐受性。張敏等[42]將50例IIIB/IV期的NSCLC患者均予口服EGFRTKI治療，治療組加服益氣養(yǎng)陰解毒方干預，結果表明益氣養(yǎng)陰解毒方能減少EGFR-TKI不良反應的發(fā)生，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、甲溝炎、乏力納差發(fā)生例數更少。關雅素等[43]將納入47例接受EGFR－TKIs治療后出現(xiàn)皮疹的Ⅲb、Ⅳ期患者分為治療組26例和對照組21例，治療組采用益氣養(yǎng)陰解毒方干預（內服該方同時皮損處本方外洗），對照組采用皮損處莫匹羅星軟膏外用，結論顯示益氣養(yǎng)陰解毒方治療后能減輕EGFR－TKIs所致的皮膚毒副反應，表現(xiàn)為患者皮疹改善程度更明顯，皮疹改善臨床有效率更高。另一項臨床研究[44]亦表明益氣養(yǎng)陰解毒方內服加外治可以明顯改善NSCLC患者EGFR-TKI治療引起的皮疹、手足綜合征等皮膚毒性反應，同時提高患者的皮膚病生活質量。上述研究表明在靶向治療的基礎上，加用益氣養(yǎng)陰方藥，不僅可以發(fā)揮靶向治療的優(yōu)勢，還可以從全局發(fā)揮中藥增效減毒的優(yōu)勢。

小 結

綜上所述，近5年來諸多臨床研究已證實益氣養(yǎng)陰法治療中晚期NSCLC具有改善臨床癥狀、增強機體免疫功能、提高生活質量、延長生存期、減輕放化療副反應及緩解分子靶向治療的毒副作用等多種優(yōu)勢，但研究主要以單中心、小樣本居多，可重復性差，其次大多數都是放化療或靶向治療結合中藥治療，僅以中藥為主的臨床研究甚少，且多為中藥復方湯劑，復方中藥藥味數量較多、配伍復雜，具體有效成分及其具體機制不詳。肺癌作為一種慢性疾病，應當有更多的中藥劑型可供患者選擇，今后需運用先進的制藥工藝，生產更多益氣養(yǎng)陰中藥劑型如針劑、丸劑等，便于患者治療用藥。隨著分子生物學、網絡藥理學和人工智能等現(xiàn)代科技技術的發(fā)展，為中醫(yī)藥治療中晚期NSCLC的研究提供了思路和技術，今后的研究應采用多種益氣養(yǎng)陰中藥劑型，開展多中心、大樣本臨床研究，以獲得更多的循證醫(yī)學依據，研究方向應著眼于中藥治療中晚期NSCLC的作用機制，從分子生物學水平揭示肺癌氣陰兩虛證的實質，為益氣養(yǎng)陰法治療肺癌提供更科學的理論依據，從而更好的發(fā)揮中醫(yī)藥治療肺癌的優(yōu)勢。