崔劍巍 倪 娟 虞 梅 陰鵬鴿 劉 霖

1.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院中醫(yī)肝科 (上海, 200237) 2.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為我國現(xiàn)階段第一大肝病,成人發(fā)病率高達(dá)30%[1]。它是一種以肝臟脂質(zhì)變性為特征的進(jìn)展型疾病,包括單純性脂肪性肝病、脂肪性肝炎(NASH),并可能進(jìn)展為肝硬化或肝癌。血清鐵蛋白(SF)被認(rèn)為是促進(jìn)非酒精性脂肪肝炎癥反應(yīng)和肝纖維化進(jìn)展的重要因素[2]。在NAFLD患者中,約30%的患者血清SF高于正常水平[3],目前尚缺少針對性改善NAFLD患者SF升高的有效治療手段。我們采用溫陽健脾方治療NAFLD患者高SF取得較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2020年12月,于我院中醫(yī)肝科門診就診,經(jīng)腹部超聲確診為NAFLD的患者645例,將其中血清SF濃度高于正常者共計(jì)258例納入研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過,研究納入對象均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018版)》[4],以B超作為NAFLD的主要診斷手段,部分肝細(xì)胞脂肪變性程度較輕或局限性脂肪變性者,輔助以CT檢查明確診斷。①具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的2項(xiàng)為彌漫性脂肪性肝?。篴.肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng);b.肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;c.肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。②年齡18～70歲。③男性SF>375 μg/L,女性SF>135 μg/L。④愿意積極配合,能夠全程參與的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等肝臟疾病;患有高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等基礎(chǔ)疾病;有惡性腫瘤、嚴(yán)重腎臟疾病、甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合癥等既往病史;近期有嚴(yán)重感染、輸血病史、妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 258例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法,分為中藥組和對照組各129例。中藥組患者采用溫陽健脾方基本方加減治療。基本方組成：附子12 g,桂枝9 g,白術(shù)、白芍、矮地茶各30 g,茯苓10 g,海藻、丹參、女貞子各15 g。痰濕重者,加防己15 g、半夏12 g、草果9 g;濕熱重者,加黃連9 g、虎杖30 g;肝氣郁結(jié)者,加柴胡、佛手各10 g;瘀血阻滯者,加三七9 g、桃仁12 g。每日1劑,水煎取汁400 ml,早晚各服200 ml。對照組患者口服水飛薊賓葡甲胺片(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32026233),150 mg/次,3次/d。療程為6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) ①兩組患者治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)變化。② 肝脂肪含量(HFC)測定：兩名超聲醫(yī)師盲法對每位研究對象進(jìn)行超聲檢查,采用同一臺GE VS8彩色多普勒超聲診斷儀,利用NIHimage軟件的直方圖功能測定肝、腎平均灰階強(qiáng)度,計(jì)算肝腎回聲比值和肝臟回聲衰減率,利用公式推算肝脂肪含量(HFC),NAFLD患者HFC指數(shù)>10%,指數(shù)越高表明肝臟脂肪含量越多。③兩組患者治療前后SF濃度變化;④兩組患者SF改善率(SF恢復(fù)正常水平例數(shù)+SF低于基線水平例數(shù))/SF異常例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料情況 中藥組患者脫落11例,失訪12例,納入統(tǒng)計(jì)106例,其中男49例,女57例,年齡20～70歲,平均(52.04±2.88)歲;對照組患者脫落7例,失訪6例,實(shí)際納入統(tǒng)計(jì)116例,其中男52例,女64例,年齡26～70歲,平均(50.73±9.24)歲。兩組患者一般資料及基線SF濃度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后HFC的變化 兩組患者治療后HFC含量與治療前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),中藥組治療后HFC整體呈降低趨勢。見表2。

表2 兩組患者治療前后HFC的變化

2.3兩組患者治療前后肝功能、血脂、肝纖維化指標(biāo)的變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能、血脂、肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后SF濃度和改善率 與治療前比較,中藥組患者治療后SF濃度明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對照組患者治療后SF濃度有降低趨勢,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在ALT>37 U/L的NAFLD患者中,中藥組和對照組均有較高的SF改善率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在ALT≤37 U/L的患者中,中藥組的改善率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后SF濃度的變化和改善率

3 討論

NAFLD不僅可以造成肝臟自身的進(jìn)展性損傷,還與代謝綜合征、2型糖尿病、動脈硬化性心血管疾病以及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān),危害性不容小覷[5]。

中醫(yī)古籍中并沒有NAFLD的相關(guān)記載,患者臨床證候復(fù)雜多樣,因此抓住NAFLD的主要病機(jī)開展辨證論治是提高療效的關(guān)鍵。《素問·靈蘭秘典論》“脾胃者,倉廩之官,五味出焉”,《素問·經(jīng)脈別論》“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋……飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精”。食物在脾胃的運(yùn)化下化生精微物質(zhì),完成“水精四布,五經(jīng)并行”的輸布過程,維持機(jī)體正常生理功能?！帮嬍匙员?腸胃乃傷”,當(dāng)出現(xiàn)過食肥甘、久坐少動等不良生活習(xí)慣,會導(dǎo)致脾臟功能的損傷。脾胃之傷,在于陽氣不足,陰氣有余。脾陽受損,氣化升散的功能下降,水谷精微不能正常輸布,停聚成痰,留滯于肝而致 NAFLD。相關(guān)研究也表明,脾陽虛證是 NAFLD的主要流行證候[6],脾氣脾陽虛兼有痰瘀互結(jié)者(43%)亦是NAFLD最常見的復(fù)合證候[7]。故脾陽不足、脾不散精是NAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī),也是溫陽健脾法治療NAFLD的理論基礎(chǔ)。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,在目前最廣為接受的“多重打擊”假說中,鐵是已知的幾個(gè)共同因素之一[8]。肝臟是人體內(nèi)鐵代謝的重要器官和最大的儲鐵器官[9],是鐵過載最容易累及的器官之一。鐵不僅是脂肪組織功能的調(diào)節(jié)劑[10],在脂肪組織脂解、脂肪細(xì)胞脂肪因子表達(dá)等過程中發(fā)揮作用,鐵過載還可誘導(dǎo)發(fā)生氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、生物大分子損傷和脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗[11],因此鐵過載狀態(tài)與NAFLD的發(fā)病、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后等過程密切相關(guān)。研究顯示,肝鐵過載不僅能促進(jìn)肝膽固醇的合成[12],而且能使甘油三酯脂解產(chǎn)生大量的游離脂肪酸,導(dǎo)致肝臟直接的脂毒性環(huán)境[13],是NAFLD和NASH發(fā)病的關(guān)鍵。SF作為鐵在機(jī)體內(nèi)的主要貯存形式,對調(diào)節(jié)鐵的代謝平衡至關(guān)重要,是體內(nèi)鐵過載的衡量指標(biāo)[14]。目前尚無針對肝臟鐵過載的靶向治療,主要通過降低循環(huán)鐵量而緩解肝組織鐵過載,如鐵螯合劑、放血療法及鐵調(diào)素制劑等,其有效性和安全性還需更多觀察。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》：“清陽為天,濁陰為地;清陽出上竅,濁陰出下竅;清陽發(fā)腠理,濁陰走五臟;清陽實(shí)四肢,濁陰歸六腑;清陽為氣,濁陰為味”?！短逭{(diào)氣經(jīng)》：“濁者,因五臟而出之”。過量的血清鐵蛋白,是臟腑氣化與代謝失常的病理產(chǎn)物,屬痰瘀范疇,具有污濁、混穢等特點(diǎn),性質(zhì)與“濁”相通。針對異常的血清鐵蛋白,要固本清源。在溫陽健脾的基礎(chǔ)上,我們根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗(yàn)增加了海藻、矮地茶、白芍等藥味?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“芍藥,主邪氣腹痛,除血痹,破堅(jiān)積,寒熱疝瘕,止痛,利小便,益氣”。入肝經(jīng),味苦而性泄,具有通、泄、利、破的特性,可使?jié)嵝盎驈拇笮”愣?或從水濕而化,或從瘀血而去,以達(dá)泄肝濁的作用[15],故予以重用。矮地茶可通過下調(diào)血清透明質(zhì)酸和腫瘤壞死因子的表達(dá)、減輕肝臟炎癥和抗脂質(zhì)過氧化損傷,有明顯的保肝、抗肝纖維化作用[16]。海藻,苦咸寒,功可軟堅(jiān)散結(jié),消痰利水,可通過調(diào)節(jié)血脂和提高抗氧化能力,降低血脂(LDL、TG和TC),改善肝功能[17]。

動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),NAFLD小鼠發(fā)展為NASH的起始階段肝細(xì)胞內(nèi)的鐵死亡先于細(xì)胞的凋亡[18]。在納入統(tǒng)計(jì)的222例患者中,有97例(43.7%)ALT在正常范圍內(nèi),提示肝臟炎癥損傷不是NAFLD患者血清SF升高的唯一因素,高SF的出現(xiàn)或早于肝臟炎癥損傷,且能促進(jìn)NAFLD向NASH發(fā)展。因此,高SF的改善也不能單純依靠保肝降酶藥物實(shí)現(xiàn),而是在整體治療的基礎(chǔ)上,涉及肝臟炎癥、過氧化損傷、脂代謝調(diào)節(jié)、胰島素抵抗等多個(gè)方面。研究結(jié)果也表明,中藥復(fù)方溫陽健脾方在顯著降低SF濃度的同時(shí),患者的肝臟炎癥(ALT、GGT)、肝纖維化標(biāo)志物(HA)以及脂代謝(TG、 TC)也得到了明顯改善,且肝臟的脂肪肝含量(HFC)也有降低趨勢,尤其在ALT正常時(shí),SF的改善率顯著高于對照組。推測該方可能通過對肝臟炎癥和機(jī)體代謝內(nèi)環(huán)境的雙重調(diào)節(jié),降低血清SF,改善鐵過載,進(jìn)而緩解肝細(xì)胞的脂肪變性程度。

以鐵過載為切入點(diǎn)的治療有可能成為NAFLD治療的一條新策略,我們將在已有成果的基礎(chǔ)上,繼續(xù)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),總結(jié)治療方案,不斷提升中醫(yī)藥治療NAFLD的療效。