董啟珍 趙承杰 吳曉茹

浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院結(jié)核科 (浙江 金華, 321000)

肺結(jié)核是嚴(yán)重傳染類疾病,主要誘因?yàn)楦腥窘Y(jié)核分枝桿菌[1]。乙型肝炎病毒具有慢性、持續(xù)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn),感染后病理生理狀況復(fù)雜,抗結(jié)核藥物選擇受限,易造成患者對(duì)抗結(jié)核耐受性下降,可能會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān),甚至誘發(fā)更為嚴(yán)重的肝臟疾病[2,3]。當(dāng)肺結(jié)核合并HBV感染時(shí),肝功能及耐受性較差,影響抗結(jié)核療效[4]。目前,臨床針對(duì)該類患者多采取藥物化療,常見(jiàn)方案為2HRZE/4HR方案,方案中異煙肼具有殺菌作用,生物膜穿透性高,價(jià)格低,可作為首選藥物在臨床中進(jìn)行治療[5]。恩替卡韋是治療慢性乙型肝炎的常用藥物,屬于核苷類似物[6,7]。目前對(duì)于異煙肼、恩替卡韋兩藥聯(lián)合對(duì)HBV合并肺結(jié)核的臨床療效的相關(guān)研究較少,我們應(yīng)用上述兩藥對(duì)HBV合并肺結(jié)核進(jìn)行治療,探究其臨床療效及對(duì)患者血清纖維化指標(biāo)、免疫功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2021年6月至2021年12月在我院就診的80例HBV感染合并肺結(jié)核患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組,每組40例;其中對(duì)照組男29例,女11例;年齡29～61歲,平均(42.64±8.06)歲;病程4～25月,平均(15.64±3.67)月。研究組男27例,女13例;年齡28～61歲,平均(41.85±8.11)歲;病程5～26月,平均(16.64±3.87)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[8]及《慢性乙型肝炎防治指南》[9], 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他病毒性肝炎;肝癌及其他惡性腫瘤,免疫缺陷者;使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者;有肝臟疾病家族史。兩組患者基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理會(huì)批準(zhǔn)通過(guò),患者均知情同意,自愿參與。

1.2 治療方法 所有患者均行抗結(jié)核及保肝治療。對(duì)照組患者應(yīng)用2HRZE/4HR化療方案,給予患者異煙肼片(杭州民生藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33021636,規(guī)格0.1 g×100 s/瓶),每次服用300 mg(0.3 g),每日1次;利福平片(重慶華邦制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19993001,規(guī)格150 mg/片),每次服用450 mg,每日1次;吡嗪酰胺片(沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H21022354,0.15 g×100 s/盒),每次服用500 mg,每日3次;鹽酸乙胺丁醇片(杭州民生藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33021602,規(guī)格0.25 g×100 s/盒),每次服用15 mg/kg,每日1次。研究組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加服恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237,規(guī)格：0.5 mg×7 s)空腹,0.5 mg/次,1次/d。兩組患者療程均為抗結(jié)核治療全程。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 ①檢測(cè)兩組患者治療前后血清纖維化指標(biāo)(PCⅢ、Ⅳ-C、HA),PCⅢ、Ⅳ-C、HA試劑盒為上海海軍醫(yī)學(xué)研究所試劑盒,安徽中佳中創(chuàng)科大有限公司GC-911型γ計(jì)數(shù)器進(jìn)行檢測(cè),步驟參照說(shuō)明書(shū)。②檢測(cè)兩組患者治療前后免疫功能,采用Cytek Biosciences流式細(xì)胞儀(貨號(hào)：N7-00003-0A)測(cè)定血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,步驟參照說(shuō)明書(shū)。③檢測(cè)兩組患者治療前后肝功能、腎功能,血清ALT、AST、TBil、BUN、SCr、UA檢測(cè)應(yīng)用貝克曼AU5800生化儀進(jìn)行,步驟參照說(shuō)明書(shū)。④檢測(cè)兩組患者治療前后HBV DNA載量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè),試劑盒購(gòu)自蘇州長(zhǎng)光華醫(yī)生物工程有限公司,步驟參照說(shuō)明書(shū),HBeAg轉(zhuǎn)陰判斷標(biāo)準(zhǔn)：HBeAg<0.5 IU/ml為陰性。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]①顯效：肝功能未出現(xiàn)損傷;②有效：肝功能輕中度損傷,用藥暫停后,肝功能可恢復(fù)正常,繼續(xù)治療;③無(wú)效：因肝功能損傷較為嚴(yán)重,停止治療。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括神經(jīng)炎、眩暈、肝衰竭,計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清纖維化水平比較 如表1所示,兩組患者治療前PCⅢ、Ⅳ-C、HA比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組患者治療后PCⅢ、Ⅳ-C、HA低于治療前,且研究組患者PCⅢ、Ⅳ-C、HA低于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后血清纖維化水平比較

2.2 兩組患者治療前后免疫功能變化比較 如表2所示,兩組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組患者治療后CD4+高于治療前,CD8+、CD4+/CD8+低于治療前,且研究組CD4+高于對(duì)照組,CD8+、CD4+/CD8+低于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后免疫功能變化比較

2.3 兩組患者治療前后肝功能比較 如表3所示,兩組患者治療前ALT、AST、TBil比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組患者治療后ALT、AST、TBil低于治療前,且研究組患者ALT、AST、TBil低于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后肝功能變化比較

2.4 兩組患者治療前后腎功能水平變化 如表4所示,兩組患者治療前BUN、SCr、UA比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組患者治療后BUN、SCr、UA低于治療前,且研究組患者BUN、SCr、UA低于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后腎功能變化比較

2.5 兩組患者HBV DNA載量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較 如表5所示,兩組患者治療前HBV DNA載量、HBeAg、HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組患者治療后HBV DNA載量、HBeAg低于治療前,HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于治療前,且研究組HBV DNA載量、HBeAg低于對(duì)照組,HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表5 兩組患者HBV DNA載量及HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較

2.6 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 [例數(shù)(%)]

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究組患者用藥后出現(xiàn)神經(jīng)炎3例、眩暈2例、肝衰竭3例,不良反應(yīng)發(fā)生率20.00%,對(duì)照組患者用藥后出現(xiàn)神經(jīng)炎1例、眩暈1例、肝衰竭5例,不良反應(yīng)發(fā)生率17.50%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

抗結(jié)核藥物治療HBV感染合并肺結(jié)核患者過(guò)程中會(huì)破壞肝細(xì)胞正常代謝,可能會(huì)誘發(fā)肝損傷[11,12]。為保證治療效果,需進(jìn)步探索治療方案,保護(hù)肝臟,達(dá)到良好的治療效果[13]。

異煙肼可抑制分枝菌酸的合成,具有殺菌作用,細(xì)菌喪失酸性死亡,使病變處快速吸收,但易產(chǎn)生較多的不良反應(yīng),對(duì)于HBV感染合并肺結(jié)核的治療較為局限,因此需聯(lián)合其他藥物進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果,保護(hù)肝功能[14]。治療中不可避免發(fā)生較多不良反應(yīng),恩替卡韋抗病毒效果顯著,且發(fā)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)較低,肝臟病變發(fā)生率較低,可提高抗結(jié)核藥物耐受性。因此,將上述兩藥聯(lián)合應(yīng)用于HBV感染合并肺結(jié)核患者的臨床療效較為理想[15]。

本研究對(duì)HBV感染合并肺結(jié)核患者應(yīng)用異煙肼、恩替卡韋聯(lián)合治療后,血清纖維化指標(biāo)均降低,肝功能改善顯著。提示兩藥聯(lián)合可較好的改善患者血清纖維化及肝功能,療效比單一異煙肼化療方案療效好。PCⅢ、Ⅳ-C、HA可反應(yīng)肝臟膠原的合成,其中Ⅳ-C反應(yīng)肝臟膠原的合成,HA是反應(yīng)肝病變的生化指標(biāo),肝細(xì)胞受損時(shí),影響HA的攝入與降解,HA水平上升,膠原蛋白沉淀,肝組織彈性改變,PCⅢ反應(yīng)肝內(nèi)膠原合成及肝纖維化的活動(dòng)。以上指標(biāo)是臨床判斷肝纖維化發(fā)展的重要指標(biāo)[16]。其改善血清纖維化可能是因?yàn)槁?lián)合恩替卡韋通過(guò)有效抑制病毒復(fù)制來(lái)減少肝臟組織的病變,減少藥物對(duì)患者肝臟的損傷,使肝功能保持較好狀態(tài),進(jìn)而改善肝功能[17]。

本文研究顯示,經(jīng)異煙肼、恩替卡韋聯(lián)合治療后,HBV感染合并肺結(jié)核患者免疫功能及腎功能改善顯著。研究提示,CD4+、CD8+是免疫細(xì)胞,其表達(dá)失衡與肝損傷具有一定的聯(lián)系[18]。研究顯示,化療藥物的使用會(huì)對(duì)患者腎功能產(chǎn)生一定的損害[19]。本研究結(jié)果說(shuō)明,聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋可減輕藥物對(duì)腎功能的損害,降低毒副作用,保護(hù)肝腎功能。另外本研究結(jié)果顯示,經(jīng)聯(lián)合治療后,患者HBV DNA載量、HBeAg均較低,HBeAg陰轉(zhuǎn)率較高。血清HBV DNA是乙肝病毒可靠指標(biāo),其含量降低可表示病情減輕。治療效果較好,未增加不良反應(yīng)。其原因可能是恩替卡韋片在抗病毒效果顯著,可較好的保障治療效果,同時(shí)聯(lián)合異煙肼化療方案可以提高代謝,避免影藥物治療所產(chǎn)生的肝損害,安全性較為理想[20,21]。