何雨倩 馬德強(qiáng) 曾伊凡 王傳敏 陳 悅

十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)感染科 (湖北 十堰, 442000)

門靜脈高壓癥(PH)是指門靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一系列癥候群,會(huì)導(dǎo)致諸多嚴(yán)重并發(fā)癥。目前門靜脈高壓的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為HVPG測(cè)定[1]。眾多研究顯示,HVPG反映了疾病的嚴(yán)重程度,在肝硬化分期、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮了重要的作用[2-5],定期監(jiān)測(cè)HVPG水平能幫助臨床醫(yī)生明確肝硬化患者的病情并指導(dǎo)治療。由于HVPG檢查存在有創(chuàng)、對(duì)操作者技術(shù)要求高、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn),使得大多數(shù)患者不易接受該檢查,并且多數(shù)地區(qū)尚未開展HVPG檢測(cè)技術(shù),因此尋找HVPG的無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)在臨床上非常必要。近年來(lái),尋找HVPG的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)成為肝病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),大多學(xué)者致力于通過(guò)各種非侵入性無(wú)創(chuàng)檢測(cè)( NITs)來(lái)尋找能夠替代HVPG的最佳指標(biāo),但這些NITs均未被臨床應(yīng)用于HVPG的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)。不同的HVPG值代表了不同的臨床意義,在針對(duì)HVPG的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)研究中,很少有學(xué)者將HVPG進(jìn)行分層研究。本研究擬探索肝硬化門靜脈高壓患者的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于我院明確診斷為肝硬化的住院患者行HVPG檢查,分析NITs在不同HVPG分組中的差異,進(jìn)而篩選出有差異的指標(biāo),構(gòu)建精準(zhǔn)預(yù)測(cè)HVPG的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月至2021年12月于十堰市太和醫(yī)院感染科住院并行HVPG測(cè)定及胃鏡檢查的肝硬化患者為研究人群,項(xiàng)目獲得患者的知情同意并簽署知情同意書。肝硬化診斷參照《肝硬化診治指南2019年版》[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18周歲,或≥80周歲;②孕婦;③既往行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、脾臟切除術(shù)、食管胃靜脈曲張治療(藥物、內(nèi)鏡、介入、外科手術(shù))及門靜脈血栓患者;④HVPG測(cè)定前后1個(gè)月使用β受體阻滯劑或血管活性藥物患者;HVPG測(cè)定時(shí)有肝靜脈分流者;⑤使用血小板抑制藥物或升血小板藥物。根據(jù)HVPG測(cè)定結(jié)果將患者分為3組,分別為5～12 mmHg、12～20 mmHg、≥20 mmHg。

1.2 臨床資料采集及相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

1.2.1 基礎(chǔ)資料采集 篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的病例入組,從電子病歷系統(tǒng)中調(diào)取病例信息,詳細(xì)記錄患者年齡、性別、診斷、血常規(guī)(WBC、Hb、PLT)、肝功能(ALT、AST、ALB、TBil)、凝血功能(INR)、Fibroscan測(cè)量的肝硬度(LS)結(jié)果。LS、肝臟彩超結(jié)果[門靜脈寬度(PV)、膽囊壁厚度(GBWT)、脾直徑(SD)]、胃鏡結(jié)果以及HVPG檢測(cè)結(jié)果等。

1.2.2 LS測(cè)定 按照ECHOSENS公司的FibroScan檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作方法測(cè)量肝纖維化彈性值。測(cè)量時(shí)患者取仰臥位,右手抱頭,選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間,在檢測(cè)處涂抹耦合劑,將探頭貼緊皮膚并與皮膚垂直,連續(xù)成功檢測(cè)10次,肝硬度取10次有效測(cè)量的中位值,單位為kPa。取值有效性判定：四分位間距小于中位數(shù)的30%,成功率≥60%[7]。

1.2.3 HVPG測(cè)定 彩超選定穿刺部位,常規(guī)消毒鋪巾,局部浸潤(rùn)麻醉后行頸內(nèi)靜脈穿刺,置入導(dǎo)絲至下腔靜脈,沿導(dǎo)絲將Cobra導(dǎo)管送入下腔靜脈并進(jìn)入肝中靜脈或肝右靜脈,注入造影劑,顯示肝靜脈的直徑及血流狀態(tài);交換測(cè)壓導(dǎo)管(5.5F Fogarty取血栓球囊導(dǎo)管)至肝靜脈內(nèi),分3次測(cè)量肝靜脈楔壓及肝靜脈游離壓,從而計(jì)算肝靜脈壓力梯度,然后在球囊充氣阻塞肝靜脈的前提下注入造影劑,了解是否存在肝靜脈的異常分流[8]。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況 共收集行HVPG測(cè)定的肝硬化患者135例,見表1。

表1 入組患者的基本情況

2.2 HVPG在不同Child-Pugh肝功能分級(jí)之間的差異 見表2。

表2 HVPG在不同Child-Pugh分級(jí)間的比較

2.3 HVPG的影響因素

2.3.1 不同HVPG分組的單因素分析 見表3、4。

表3 性別在不同HVPG分組間的比較

表4 NITs在不同組別HVPG中的比較

2.3.2 HVPG多因素分析 將單因素分析中有意義的指標(biāo)(年齡、WBC、PLT、Hb、AST、TBil、Alb、INR、SD、LS)納入有序logistic回歸中進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示,PLT、Alb、LS是HVPG加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表5。多因素分析建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型：Logit(P)=0.067×LS-0.051×PLT-0.122×Alb,將其命名為BPL評(píng)分模型。Deviance擬合優(yōu)度檢驗(yàn)提示模型擬合良好(χ2=165.431,P>0.05)。

表5 HVPG多因素分析

2.3.3 BPL評(píng)分模型預(yù)測(cè)HVPG的相關(guān)參數(shù)、ROC曲線及列線圖 BPL評(píng)分模型預(yù)測(cè)HVPG≥12 mmHg的AUC為0.95(95%CI：0.90～0.99),cutoff值為-6.50,靈敏度、特異度分別為92.70%、88.46%;BPL評(píng)分模型預(yù)測(cè)HVPG≥20 mmHg的AUC為0.87(95%CI：0.81～0.93),Cutoff值為-4.31,靈敏度、特異度分別為89.10%、73.75%,見表6。ROC曲線見圖1,列線圖見圖2。

表6 BPL評(píng)分模型預(yù)測(cè)HVPG的相關(guān)參數(shù)

圖1 BPL模型預(yù)測(cè)HVPG的價(jià)值 a：BPL模型預(yù)測(cè)HVPG≥12 mmHg的ROC曲線;b：BPL模型預(yù)測(cè)HVPG≥20 mmHg的ROC曲線

圖2 BPL評(píng)分模型預(yù)測(cè)HVPG的列線圖

3 討論

全球疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,在2017年全球有15億人患有慢性肝病[9],2015年肝硬化和慢性肝病的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為20.7/10萬(wàn)[10],比2000年增加了13%,亞洲的發(fā)病率約為16.5/10萬(wàn)[11]。多數(shù)慢性肝病都會(huì)逐漸進(jìn)展為肝硬化。PH是肝硬化逐漸進(jìn)展的結(jié)果,門靜脈高壓導(dǎo)致的并發(fā)癥是肝硬化患者死亡的主要原因[12],因此,早期識(shí)別PH、定期監(jiān)測(cè)門靜脈壓力并及時(shí)干預(yù)尤為重要。HVPG是臨床上最常用的判斷門靜脈壓力的工具,在肝硬化患者門靜脈高壓的診斷和治療方面扮演著重要的角色。隨著研究的逐漸深入,越來(lái)越多的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)被提出,然而這些無(wú)創(chuàng)指標(biāo)均未應(yīng)用于臨床。不同HVPG代表的臨床意義,然而目前的研究大多都是針對(duì)HVPG≥10 mmHg進(jìn)行研究,并未將HVPG進(jìn)行分層研究。

本研究共納入行HVPG測(cè)定的肝硬化患者135例,其中112例肝硬化患者的病因是HBV感染。Child-Pugh評(píng)分常被臨床上用作評(píng)估肝功能狀況,主要包括腹水、TBil、Alb、肝性腦病、PT這5個(gè)指標(biāo),評(píng)分越高就預(yù)示著肝功能越差。周昊等[13]的研究表明,Child-pugh C級(jí)患者的HVPG值比A級(jí)和B級(jí)更高。張明艷等[14]也證明了HVPG隨著Child-pugh分級(jí)的升高而加重。本研究分析了HVPG在不同Child-Pugh分級(jí)間的差異,結(jié)果提示肝功能越差,肝硬化患者門靜脈高壓程度越重。

分析無(wú)創(chuàng)指標(biāo)在不同HVPG分組中的差異,結(jié)果顯示,隨著HVPG的升高,年齡、AST、TBil、INR、SD、LS呈升高趨勢(shì),而WBC、Hb、PLT、Alb呈下降趨勢(shì),提示HVPG水平越高,門靜脈壓力程度越重,患者的肝功能、凝血功能越差,肝臟纖維化和脾功能亢進(jìn)程度越重,符合肝硬化的臨床病程。LS最初被用來(lái)作為檢測(cè)肝臟彈性,現(xiàn)臨床常用來(lái)代表肝纖維化程度,根據(jù)肝硬化導(dǎo)致PH的病理機(jī)制推測(cè),LS可能與PH有一定的相關(guān)性。我們前期的研究也證明了LS與HVPG有很好的相關(guān)性(r=0.613,P<0.001)[8]。Se等[15]研究按照HVPG為6 mmHg、10 mmHg、12 mmHg、16 mmHg這4個(gè)界值分為了4組,分別比較了每組肝硬化患者的LS在酒精性和病毒性中的差異,結(jié)果顯示酒精性肝硬化組中LS的水平明顯高于病毒性肝硬化組,這表示不同病因?qū)е碌母斡不腖S存在差異。本研究中未根據(jù)肝硬化的病因分開研究,導(dǎo)致了結(jié)果可能存在一定偏倚。Yujen等[16]比較了使用TE測(cè)量的LS和脾硬度(spleen stiffness,SS)預(yù)測(cè)HVPG的價(jià)值,結(jié)果顯示,在伴有大食管胃靜脈曲張的肝硬化患者中,SS對(duì)HVPG的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于LS。由于瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)的探頭是針對(duì)肝臟設(shè)計(jì)的,并非針對(duì)脾臟設(shè)計(jì),因此使用TE測(cè)量的SS結(jié)果可能存在一定的誤差。目前存在多種彈性成像技術(shù),不明確每種技術(shù)測(cè)量的SS結(jié)果是否存在差異。Hae等[17]對(duì)195例肝硬化患者分別運(yùn)用TE和2D-SWE技術(shù)檢測(cè)了LS和SS,并比較了它們預(yù)測(cè)EGV的價(jià)值,結(jié)果顯示這兩種方法檢測(cè)的LS和SS對(duì)EGV預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)明顯差異。遺憾的是,本研究未納入SS指標(biāo)。

肝硬化門靜脈高壓患者脾臟淤血,進(jìn)而導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)、PLT減少,因此PLT代表了門靜脈高壓的程度。目前現(xiàn)有的聯(lián)合模型中大多包含PLT,證明PLT在預(yù)測(cè)HVPG方面發(fā)揮了極大的作用。隨著PH加重,肝臟合成Alb的能力也逐漸下降,因此認(rèn)為Alb能預(yù)測(cè)HVPG。近些年來(lái),有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了Alb在肝硬化患者預(yù)后和預(yù)測(cè)EGV的價(jià)值。目前的研究已證實(shí)了HVPG可預(yù)測(cè)肝硬化患者的預(yù)后,然而有學(xué)者在尋找預(yù)測(cè)肝硬化預(yù)后的非侵入性指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)Alb是肝硬化患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,當(dāng)Alb<40 g/L時(shí),肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高(Hr=13.3,95%CI：1.8～98.8)[18]。Yan等[19]研究發(fā)現(xiàn)了PV、PLT和Alb聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)測(cè)HRV,證明了Alb在肝硬化患者PH中的價(jià)值。我們前期的研究比較了肝纖維化4因子指數(shù)(FIB-4)、白蛋白-膽紅素評(píng)分(ALBI)等幾種無(wú)創(chuàng)模型預(yù)測(cè)HVPG≥12 mmHg的價(jià)值[8],證明了FIB-4的預(yù)測(cè)性能最好(AUC為0.812);Vipin等[20]的研究顯示,APRI預(yù)測(cè)HVPG>12 mmHg的AUC為0.716,當(dāng)APRI為1.09,相應(yīng)的敏感性為66%,特異性為73%。相比較之下,本研究提出的BPL評(píng)分模型對(duì)HVPG≥12 mmHg具有更好的預(yù)測(cè)效能(AUC=0.95),當(dāng)BPL為-6.50時(shí),相應(yīng)的靈敏度、特異度分別為92.70%、88.46%。截至目前,尚無(wú)學(xué)者對(duì)HVPG≥20 mmHg進(jìn)行無(wú)創(chuàng)指標(biāo)研究。本研究建立的BPL評(píng)分模型在預(yù)測(cè)HVPG≥20 mmHg方面展現(xiàn)了良好的效能,當(dāng)BPL為-4.31時(shí),相應(yīng)的靈敏度、特異度分別為89.10%、73.75%,提示當(dāng)BPL為-4.31時(shí),出現(xiàn)EGVB患者需及時(shí)行TIPS術(shù)降低門脈壓力,后續(xù)還需要進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究也存在不足,首先,研究顯示無(wú)創(chuàng)指標(biāo)在預(yù)測(cè)不同病因肝硬化的HVPG的性能上有一定的差異,本研究未將不同病因肝硬化區(qū)分開進(jìn)行研究,這對(duì)研究結(jié)果可能產(chǎn)生一定的影響;再者,本研究納入的樣本量較少,導(dǎo)致構(gòu)建的模型未進(jìn)行驗(yàn)證,不能明確BPL評(píng)分模型在其他人群中是否仍具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。在后續(xù)的研究中將納入更多的人群,將不同病因?qū)е碌母斡不瘏^(qū)分開進(jìn)行研究,同時(shí)會(huì)驗(yàn)證構(gòu)建的模型的準(zhǔn)確性。