張曉輝 何 強(qiáng) 張艷菊 馬津京 林筱萱 尤圣杰△

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 (北京, 100700) 2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科 3.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部

嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝病是嬰兒常見的肝臟疾病,目前已成為中國兒童肝病的首位住院原因[1]?；純喝裟懼俜e持續(xù)不緩解,可加速肝細(xì)胞損害,隨病程進(jìn)展而發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[2],危及患兒健康及生命。低γ-GT(<100 μ/L)型肝內(nèi)膽汁淤積性肝病部分與遺傳性病因有關(guān),預(yù)后不良。有資料顯示低γ-GT型嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝病約有1/3不能明確病因[3], 47.4%(27/57)患兒西藥治療效果欠佳,預(yù)后不良[4]。肝絡(luò)病理論是絡(luò)病學(xué)說的重要內(nèi)容,在我們的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),部分低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病患兒,基于中醫(yī)肝絡(luò)病理論,予以中藥干預(yù)治療,可以緩解膽汁淤積狀態(tài),改善肝功能,取得了較好效果[5]。本研究旨在通過基于肝絡(luò)病理論中藥干預(yù)低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病療效對(duì)比,明確中藥干預(yù)療效特點(diǎn),并篩選預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)因素,為判斷低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病的中醫(yī)治療預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 72例患者為2019年6月2022年7月在北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科住院部及門診就診的低γ-GT型膽汁淤積性肝病患兒。其中男40例,女32例,平均年齡42.5 d?；純杭覍倬炇鹬橥鈺?。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查(審批號(hào)：IEC-C-008-A08-V.05.1)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合2004年美國兒科學(xué)會(huì)膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的診斷標(biāo)準(zhǔn)、《2018年中醫(yī)兒科臨床診療指南·胎黃(修訂)》及全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”創(chuàng)新教材《絡(luò)病學(xué)》[9],分為：①濕熱滯絡(luò)證：皮膚及鞏膜色黃,色鮮明,納奶欠佳或納差,吐奶,小便黃,大便黃色粘稠,舌質(zhì)紅,苔黃膩,指紋紫滯;②肝絡(luò)郁滯證：皮膚及鞏膜色黃,晦暗,腹脹,煩躁,易哭鬧,不易哄,大便淺色,舌質(zhì)紅,苔白,指紋滯;③肝絡(luò)瘀阻證：皮膚及鞏膜色黃,暗黃晦暗,腹壁青筋,脅下痞塊,大便淺色,舌質(zhì)暗紅,舌底脈絡(luò)瘀青、指紋滯;④絡(luò)虛不榮證：皮膚及鞏膜色黃,少澤,納奶欠佳,進(jìn)食少,大便稀溏,色淡,小便黃,舌淡,苔薄,指紋淡滯。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②血清γ-GT<100 U/L;③患兒家屬知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他臟器、系統(tǒng)病變;②并發(fā)重要臟器功能衰竭;③對(duì)相關(guān)藥物過敏者。

1.3 治療方法 患兒均給予熊去氧膽酸(UDCA) 10～15 mg/(kg·d),分兩次口服;葡醛內(nèi)酯片25 mg/次,3次/d;中藥基本方：茵陳12 g,金錢草、茯苓、丹參、澤蘭、生麥芽各10 g,通草、黃柏、桃仁、紅花各3 g,白術(shù)4 g,赤芍9 g,鱉甲6 g,隨證加減,水煎服,1日1劑,20～30 ml/次,2次/d。同時(shí)補(bǔ)充維生素A、K、D等脂溶性維生素,凝血功能異常者予血漿或纖維蛋白原支持治療,合并巨細(xì)胞病毒感染者予更昔洛韋治療。療程均為4周。

1.4 觀察項(xiàng)目 ①基本信息：通過北京兒童醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫及病歷資料,收集患兒的人口學(xué)特征,包括發(fā)病年齡、性別、出生情況(是否早產(chǎn))等。②治療前后血清學(xué)資料：包括白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、肝功能(AST、ALT、TBil、DBil、γ-GT、ALP、TBA、Alb)、凝血功能(PT)等。③治療前肝脾大小情況。④中醫(yī)證型分布情況。

1.5 療效判定與分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療4周后療效,將患者分為治療有效組和治療不佳組。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定。治療有效組：①痊愈：皮膚、鞏膜黃染完全消退,肝脾大回縮,肝功能恢復(fù)正常,癥狀積分減少≥90%;②顯效：皮膚、鞏膜黃染明顯消退,肝脾大明顯回縮,肝功能明顯恢復(fù),60%≤癥狀積分減少<90%;③有效：皮膚、鞏膜黃染有所消退,肝脾大有所回縮,肝功能有所恢復(fù),30%≤癥狀積分減少<60%。治療不佳組為治療無效：不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者,癥狀積分減少<30%。癥狀按輕重計(jì)分。無：0分;輕度：2分：中度：4分;重度：6分。病證積分減少率=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析;非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney U檢驗(yàn))。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。并先后采用單因素和多因素的Logistic回歸分析,計(jì)算各指標(biāo)及證型對(duì)治療效果的影響。對(duì)回歸分析所得的預(yù)測因子與療效行ROC曲線分析,以評(píng)價(jià)其預(yù)測膽汁淤積患兒的療效的準(zhǔn)確度、特異性及敏感性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床特點(diǎn)

2.1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 見表1。

表1 治療前血清學(xué)及超聲指標(biāo)在兩組患兒中的比較

2.1.2 兩組患兒中醫(yī)證候分布 見表2。

表2 兩組患兒中醫(yī)證候構(gòu)成情況 [例數(shù)(%)]

2.2 中醫(yī)各證型治療前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較 見表3。

表3 中醫(yī)各證型治療前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 治療不佳相關(guān)因素分析

2.3.1 單因素Logistic回歸分析 單因素Logistic回歸分析顯示治療前TBil、DBil及γ-GT水平與嬰兒膽汁淤積性肝病治療效果相關(guān)(TBil：P=0.008,DBil：P=0.002,γ-GT：P=0.000)。見表4。

表4 預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸

2.3.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素Logistic分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示治療前γ-GT水平是影響嬰兒膽汁淤積性肝病治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.001)。見表5。

表5 預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸

2.3.3 治療前γ-GT評(píng)價(jià)療效的ROC曲線分析 根據(jù)ROC曲線分析,治療前γ-GT水平可以較好的預(yù)測膽汁淤積患兒的療效(AUC=0.797),其最佳臨界點(diǎn)為58 U/L,其敏感性為76%,特異性為85%,即本組嬰兒治療前γ-GT水平高于58 U/L時(shí),患兒將獲得較好的中藥治療效果,優(yōu)于γ-GT低于58 U/L患兒。見圖1。

圖1 治療前γ-GT評(píng)價(jià)預(yù)后的ROC曲線分析

2.3.4 中醫(yī)各證型治療有效與不佳組間治療前γ-GT水平比較 進(jìn)一步對(duì)各證型治療有效組與不佳組間的治療前γ-GT水平進(jìn)行比較,結(jié)果顯示各證型治療有效組治療前γ-GT水平均高于58 U/L,而治療不佳組均低于58 U/L。見表6。

表6 中醫(yī)不同證型治療有效與不佳組間治療前γ-GT水平比較

3 討論

嬰兒膽汁淤積性肝病臨床以皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢、糞便顏色變淺而小便顏色加深,同時(shí)合并有病理性肝臟體征如質(zhì)地變硬或伴有肝臟腫大為特點(diǎn)。本病按發(fā)病部位可大致分為肝外膽汁淤積和肝內(nèi)膽汁淤積,前者往往需要外科干預(yù),而后者主要與遺傳、代謝、早產(chǎn)、感染、藥物等因素有關(guān)。γ-GT存在于人體各組織器官中,但血清中絕大多數(shù)γ-GT來源于肝臟,是膽汁淤積的重要指標(biāo)[10]。多數(shù)膽汁淤積性肝病γ-GT水平增高,但部分膽汁淤積卻以低γ-GT為特點(diǎn)。低γ-GT型嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝病病因眾多,多數(shù)與遺傳代謝病相關(guān),且預(yù)后不良。目前尚沒有批準(zhǔn)用于治療兒童膽汁淤積癥的藥物[11],很大程度上仍然是對(duì)癥治療,減輕瘙癢,以及補(bǔ)充脂溶性維生素。Kotb等[12]的研究發(fā)現(xiàn),熊去氧膽酸(UDCA)不僅對(duì)患有膽汁淤積的新生兒無效,使用后會(huì)妨礙其治愈的機(jī)會(huì),并且與嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡率相關(guān)。Murray-Brow[13]對(duì)納曲酮治療膽汁淤積性瘙癢做了系統(tǒng)回顧研究,發(fā)現(xiàn)納曲酮雖然可以改善膽汁淤積患者的瘙癢癥狀,但表現(xiàn)出了較為明顯的副作用。同樣的,考來烯胺在新生兒膽汁淤積瘙癢癥中的應(yīng)用及研究亦較為缺乏[14]。

中醫(yī)干預(yù)治療膽汁淤積導(dǎo)致的黃疸具有一定優(yōu)勢(shì)。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中黃疸便作為獨(dú)立的病名出現(xiàn),《金匱要略》更是將黃疸的辨證論治作為一個(gè)專題進(jìn)行討論,并對(duì)后世醫(yī)家產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。肝絡(luò)病理論是中醫(yī)絡(luò)病理論的重要組成之一,從絡(luò)病理論闡述治療肝臟疾病者早已有之[15]。《素問·繆刺論》亦說：“邪客于足少陽之絡(luò),令人脅痛不得息”。葉天士提出“久病入絡(luò)”,“久病血瘀”,吳以嶺在《絡(luò)病學(xué)》中明確提出“肝絡(luò)病”的概念[9]。人體絡(luò)脈遍布全身,通徹各處,內(nèi)外表里無處不至,肝主疏泄、主藏血,疏通暢達(dá)人體氣血是其主要生理功能。肝氣郁滯主要表現(xiàn)為氣機(jī)的升降出入失常,臟腑功能之間的協(xié)調(diào)紊亂,而氣滯則血瘀,日久則入絡(luò)。膽汁由肝的精氣所化生,其排泄離不開肝臟的正常作用,肝絡(luò)是肝臟行使功能的基礎(chǔ)。目前,絡(luò)病理論在肝纖維化、肝硬化等病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及指導(dǎo)治療方面有著重要的意義。我們?cè)谂R床中應(yīng)用肝絡(luò)病理論治療兒童膽汁淤積性肝病,也取得了一定的效果[5,15]。因此,我們嘗試應(yīng)用基于肝絡(luò)病理論治療低γ-GT型嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝病。

本研究納入低γ-GT型嬰兒膽汁淤積性肝病患兒72例,基于肝絡(luò)病理論對(duì)其進(jìn)行中藥干預(yù),根據(jù)治療4周后療效,將患兒分為治療有效組和治療不佳組。與治療有效組相比,治療不佳組中肝絡(luò)瘀阻、肝絡(luò)郁滯,及絡(luò)虛不榮證占比較大。絡(luò)病早期往往以功能性病變?yōu)橹?以絡(luò)氣郁滯為主要病機(jī),如以濕熱滯絡(luò)、肝絡(luò)滯熱證為主;疾病進(jìn)展,氣病及血,進(jìn)而出現(xiàn)絡(luò)脈瘀阻;血瘀不暢,瘀阻氣血生化之源導(dǎo)致絡(luò)脈失養(yǎng),絡(luò)虛不榮。進(jìn)一步對(duì)不同證型組間的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示濕熱滯絡(luò)證與肝絡(luò)瘀阻證之間多個(gè)肝功能指標(biāo)均存在差異,提示在膽汁淤積疾病進(jìn)展過程中,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的嚴(yán)重程度與肝絡(luò)病的進(jìn)展存在一致性,為判斷中醫(yī)證候預(yù)后提供了客觀化的依據(jù)。

在肝臟疾病中,治療前γ-GT及其變化能夠亦能較好地預(yù)測的患者組織學(xué)改善的程度,對(duì)預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義[16]。Logistic回歸分析結(jié)果提示γ-GT為影響嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積性肝病治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步采用ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)當(dāng)治療前γ-GT水平高于58 U/L時(shí),患兒將獲得較好的治療效果。進(jìn)一步對(duì)各證型治療有效與不佳組之間治療前γ-GT水平進(jìn)行比較,結(jié)果均與以上結(jié)論相符。Wang等[17]的研究顯示較低的γ-GT水平可能是獲得較差治療效果的預(yù)測因素。Lu等[18]的研究表明當(dāng)γ-GT水平≤75 U/L時(shí),應(yīng)盡早接受遺傳/代謝測定。

應(yīng)用肝絡(luò)病理論可以改善部分低γ-GT型膽汁淤積患兒的癥狀,尤其當(dāng)患兒辨證屬濕熱滯絡(luò)證時(shí),積極治療可能預(yù)后較好。但如果患兒γ-GT水平<58 U/L,臨床以肝絡(luò)郁滯、肝絡(luò)瘀阻、絡(luò)虛不榮證者,提示預(yù)后更加不良,需進(jìn)一步密切監(jiān)測,應(yīng)向家長告知病情,盡早行進(jìn)一步檢查及干預(yù)。

本研究由于病例資料受客觀因素影響,納入病例較少等可能會(huì)造成結(jié)果存在一定偏差。且本研究僅分析了低γ-GT型膽汁淤積性肝病患兒治療的近期療效,其遠(yuǎn)期隨訪仍在進(jìn)行中,而對(duì)于指標(biāo)的動(dòng)態(tài)改變以及中藥的干預(yù)時(shí)間、使用方法等仍有待進(jìn)一步研究。