王斯洲,向 苗,夏榕曦,陳志濤

1.江漢大學醫(yī)學院,湖北武漢 430056;2.武漢市中心醫(yī)院消化內科,湖北武漢 430014

克羅恩病(CD)和腸結核(ITB)是胃腸道的慢性肉芽腫性疾病,二者雖然病因不同,但有相似的內鏡、影像學及臨床表現(xiàn),因此,鑒別這兩種疾病具有挑戰(zhàn)性。根據(jù)歐洲克羅恩和結腸炎組織指南,結合臨床、內窺鏡和組織學特征,將患者診斷為CD[1]。ITB的診斷是基于特征性臨床和內窺鏡特征及活檢證實干酪樣肉芽腫或涂片培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌[2]。在結核病流行的國家,上述標準不足以鑒別CD和ITB的所有病例。在CD和ITB難以鑒別的情況下,需要進行診斷性抗結核治療試驗[1,3-4]。本文介紹1例為鑒別CD和ITB行診斷性抗結核治療致腸梗阻的CD病例,通過查找相關文獻,探討行診斷性抗結核治療的持續(xù)時間和診斷性抗結核治療對最終診斷為CD患者的影響,為患者提供合理有效的治療方案。

1 臨床資料

患者,男,48歲,因“腹痛伴嘔吐4 d”,于2021年5月3日入住武漢市中心醫(yī)院消化內科。既往于2020年7月在外院診斷為回腸末端、回盲瓣多發(fā)潰瘍,ITB?CD?目前行診斷性抗結核治療。輔助檢查,2020年7月9日于外院行回腸末端活檢:(回腸末端組織)慢性中-重度活動性腸炎伴潰瘍形成。2020年12月14日外院活檢:(回盲瓣)慢性重度活動性炎癥伴糜爛。2021年5月1日外院腹部CT檢查,右腹部小腸(遠段回腸為主)、回盲部腸壁較均勻彌漫性增厚,相鄰腸系膜脂肪稍渾濁,小腸輕度擴張,系膜小淋巴結增多,考慮腸道炎性病變可能。血常規(guī)、肝功能檢查正常,C反應蛋白123.81 mg/L。

入院查體:急性面容,腹部膨隆,腹肌緊張,上腹及左側腹部有壓痛及反跳痛,腹部未捫及明顯包塊,墨菲征陰性,移動性濁音陰性,雙下肢不腫。入院后完善相關檢查:炎癥相關實驗室檢查,紅細胞沉降率:42 mm/h↑,降鈣素原未見異常;傳染性疾病相關實驗室檢查,結核感染T細胞檢測陽性,結核菌素試驗(PPD)(+++)。2021年5月8日腸道增強CT:回腸中遠段及回盲部腸壁節(jié)段性增厚、強化,考慮炎性腸病可能,建議結合臨床進行內鏡檢查,盆腔微量積液。見圖1。2021年5月10日結腸鏡檢查:回盲瓣變形狹窄、糜爛及不規(guī)則潰瘍灶,未進入回腸末端,活檢4塊組織(圖2)。結腸鏡活檢組織:(回盲瓣)黏膜組織呈慢性活動性炎性糜爛,個別隱窩扭曲,間質內可見淋巴細胞、較多漿細胞及少許嗜酸性粒細胞浸潤,未查及明確肉芽腫。免疫組織化學檢查顯示,巨細胞病毒基因檢測(-),原位雜交:EB病毒基因檢測(-);分子檢測顯示:結核分枝桿菌(-)。見圖3。

圖1 腸道增強CT(橫斷面)

圖2 結腸鏡檢查

圖3 結腸鏡活檢病理結果(HE染色,×10)

住院期間禁食,行抗感染、通便、止痛及補液等對癥支持治療,患者腹痛及嘔吐癥狀較前明顯緩解,可解出黃色大便。根據(jù)患者臨床癥狀及檢查結果,請胃腸外科、營養(yǎng)科、影像科及病理科行多學科診療團隊討論,考慮CD可能性較大,建議行外科手術治療,擬回盲部切除,于2021年5月28日在全身麻醉下行腹腔鏡下小腸-結腸切除術+小腸-升結腸吻合術。手術標本送病理檢查顯示:(回盲部及遠端回腸)鏡下呈慢性活動性腸炎改變,伴局部潰瘍形成,黏膜下層、肌層、漿膜層廣泛淋巴濾泡增生及神經纖維增生,微小肉芽腫形成,部分肉芽腫多核巨細胞內可見鈣化物質,局灶伴纖維化,腸周圍淋巴結52枚,部分淋巴結內見微小肉芽腫,所見考慮CD改變,需結合臨床。結核分枝桿菌(-)。見圖4。術后予以抗感染、補液等對癥支持治療,1個月后患者康復出院。

圖4 小腸-結腸切除術后病理檢查結果(HE染色,×10)

患者于2021年10月15日復查,紅細胞沉降率30 mm/h↑,PPD報告:20 mm×20 mm,結核感染T細胞斑點試驗陽性。2021年10月19日,膠囊內鏡表現(xiàn):所見胃黏膜見散在糜爛,十二指腸未見明顯糜爛及潰瘍;整個小腸見散在糜爛,小腸黏膜明顯充血、腫脹、糜爛。根據(jù)患者癥狀及相關檢查,于2021年11月3日開始規(guī)律注射維得利珠單抗。目前每日排便1～2次,為黃色成形便,無便血,各項實驗室檢查未見明顯異常。

2 討 論

CD與ITB的鑒別診斷一直是個難題,在結核病流行地區(qū)更是一個挑戰(zhàn)。雖然CD和ITB均需要及時進行治療,但患者如果有潛伏性結核病,在這種情況下使用類固醇治療將是災難性的,因此,通過診斷性抗結核治療就可以避免以上情況。目前有研究表明,診斷性抗結核治療后的臨床表現(xiàn)和內鏡檢查表現(xiàn)可以有效鑒別[5]。同時,亞太地區(qū)CD共識中提到,對于CD和ITB鑒別困難的患者,只有對診斷性抗結核治療無反應且隨后對CD特異性治療有反應才考慮診斷為CD[4]。

對于診斷性抗結核治療最大的困境是確定診斷性抗結核治療的持續(xù)時間。在MOULI等[5]的研究中,納入了358例CD患者,135例(37.7%)在最終被診斷為CD之前接受了至少3個月的抗結核治療,他們對抗結核治療的反應與157例ITB 患者進行了比較,到3～6個月時,超過90.0%的ITB患者和高達37.7%的CD患者對抗結核治療有反應。然而,在長達1年的抗結核治療中,ITB患者仍有反應,而CD患者對抗結核治療的反應不明顯,高達80.0%的患者在隨訪中惡化。此外,治療6個月時復查結腸鏡檢查顯示100%的ITB患者黏膜愈合,而小于5%的CD患者有內鏡反應。他們得出了應該在抗結核治療的2～3個月評估臨床癥狀。對于有反應的患者,抗結核治療應持續(xù)至6個月,并且在6個月時應進行內鏡檢查復查以記錄黏膜愈合情況,存在臨床和內鏡反應即可確診ITB的診斷。在2～3個月抗結核治療無反應或惡化的情況下,應進行重復內鏡及影像學評估,如果存在活動性疾病,應考慮CD的診斷。

診斷性抗結核治療對CD患者的影響一直不明確,本文介紹的患者行診斷性抗結核治療9個月,治療期間出現(xiàn)了回盲瓣潰瘍并狹窄。有研究發(fā)現(xiàn),與未接受診斷性抗結核治療的患者相比,接受診斷性抗結核治療的患者狹窄發(fā)生率明顯升高,并且在長期隨訪中避免外科手術治療的機會更低[6]。狹窄的定義:在計算機斷層掃描小腸造影或磁共振小腸造影上定義管腔變窄、腸壁增厚和明確的近端小腸擴張,在結腸鏡檢查中定義為通過結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)管腔狹窄無法通過[7]。對這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因進一步剖析,是診斷性抗結核治療致使CD診斷延遲引起的,還是診斷性抗結核治療的相關藥物本身所致。在BANERJEE等[8]納入720例CD患者的研究中,CD的診斷延遲與狹窄的發(fā)生及手術的需求相關,而診斷性抗結核治療是導致診斷延遲的最大因素。但在GUPTA等[6]的研究中,納入760例CD患者,其中221例患者接受了6個月以上的診斷性抗結核治療,100例患者未接受診斷性抗結核治療,證明了診斷延遲對CD的疾病行為進展沒有影響,認為診斷性抗結核治療的藥物本身才是導致狹窄的主要因素。在另一項研究中,AGGARWAL等[9]發(fā)現(xiàn),結核性腸狹窄患者抗結核治療雖然有黏膜愈合的作用,但仍有75%的患者仍然存在纖維化狹窄,這就表明抗結核治療無法解決多數(shù)患者的腸道纖維化這一動態(tài)過程,而診斷性抗結核治療可能加速CD患者腸道纖維化的發(fā)展,需要進一步去探索抗結核治療促纖維化作用的機制。

PEYRIN-BIROULET等[10]創(chuàng)造了“early CD”這一術語,定義必須是在符合CD診斷標準的基礎上,病程短于18個月;確診的CD患者沒有接受過足以影響該病自然病程的藥物(硫唑嘌呤、氨甲蝶呤和生物制劑)治療。SCHOEPFER等[11]的一項研究表明,診斷延遲的時間與腸狹窄和腸道手術的發(fā)生呈正相關,他們觀察到,在癥狀出現(xiàn)1年內行CD特異性治療,對疾病的結果有明顯改善,這證實了“early CD”這一概念,同時表明了早期CD特異性治療對于CD患者的重要性。

因此,為了CD患者治療的及時性,同時避免腸狹窄出現(xiàn),需要重新考慮是否以診斷性抗結核治療來鑒別CD和ITB。在之前的一項研究中發(fā)現(xiàn),與CD患者比較,ITB患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+T細胞頻率增加[12],進一步研究有機會成為鑒別CD和ITB的生物標志物之一。有研究表明,CT檢查壞死淋巴結是ITB獨有的,而內臟脂肪增加和長段受累的組合是CD獨有的,這些特征也可以對CD和ITB進行鑒別[13]。但是就目前而言,這些可能用于鑒別的指標不具有排他性,且樣本量不夠大,仍然需要在大部分患者中以診斷性抗結核治療來鑒別。

總之,診斷性抗結核治療與CD患者出現(xiàn)腸狹窄有關,可能是診斷延遲或者抗結核藥物本身導致的。關于診斷性抗結核治療,需要關注抗結核治療藥物使用的持續(xù)時間,并及時明確抗結核治療的效果以鑒別CD和ITB。CD患者應盡早行特異性治療,ITB患者繼續(xù)行抗結核治療,避免腸道纖維化進展,以減少外科手術。另外,需要進一步研究在診斷性抗結核治療期間行抗纖維化特效治療藥物能否延緩腸道纖維化,減少腸狹窄的情況出現(xiàn)。同時,需要繼續(xù)探索是否有新的生物指標及模型建立或是影像學指標來更有效地鑒別CD和ITB。