何雨婷,洪小丹,陳芝逸

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科,上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期出現(xiàn)糖代謝異常,其發(fā)病是由于妊娠期母體的胰島素儲(chǔ)備出現(xiàn)相對(duì)不足,無(wú)法滿足妊娠晚期的需求,最終導(dǎo)致血糖升高[1]。GDM常常會(huì)造成新生兒多種合并癥,如紅細(xì)胞增多癥、巨大兒、發(fā)育異常和呼吸窘迫綜合征,尤其對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)的影響較大,甚至一直影響到成年[2]。如何發(fā)現(xiàn)早期血清學(xué)指標(biāo)對(duì)腦部損傷具有預(yù)測(cè)作用,為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo),并采取針對(duì)性的治療措施,對(duì)于改善新生兒預(yù)后具有重要意義。目前,關(guān)于GDM對(duì)腦損傷的血清學(xué)指標(biāo)研究仍較少。胰島素抵抗是GDM發(fā)病的重要機(jī)制,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一類具有調(diào)節(jié)脂肪代謝的重要細(xì)胞因子,可減輕機(jī)體胰島素抵抗,對(duì)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用[3];胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)和脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)水平升高與胰島素抵抗具有密切關(guān)系[4-5]。本研究通過(guò)檢測(cè)臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平,觀察其在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2022年12月在本院診治的493例GDM患者作為GDM組,年齡22～38歲,平均(28.46±3.24)歲;孕次1～4次,平均(2.17±0.53)次;孕前平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(20.18±1.41)kg/m2。另選取同期本院75例正常妊娠者作為對(duì)照組,年齡22～36歲,平均(29.09±3.48)歲;孕次1～3次,平均(2.20±0.62)次;孕前平均BMI為(20.24±1.36)kg/m2。兩組年齡、孕次和孕前BMI等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):GDM符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[6];單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):孕前有糖尿病;多胎妊娠;孕婦具有肝炎、結(jié)核和肺炎等急慢性感染;腫瘤和免疫性疾病;胎兒發(fā)育不良;胎兒具有先天性或者遺傳性疾病;胎兒宮內(nèi)窘迫、圍生期窒息和宮內(nèi)感染。所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本留取和檢測(cè)方法 新生兒娩出后斷臍時(shí),取臍靜脈血5 mL放置在無(wú)抗凝劑的試管中,將全血中分離出的血清放置在1.5 mL的Eppendorf管中,在4 ℃的條件下以3 000 r/min離心10 min,然后以12 000 r/min離心15 min,清除細(xì)胞沉積物后,放置在-80 ℃冰箱中保存待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀(OTA-400型,沈陽(yáng)萬(wàn)泰醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)和血糖(BG)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)PPARγ、IGF-1R和FABP4水平。

1.2.2新生兒神經(jīng)行為測(cè)定 GDM組新生兒于出生后第3天由本院兒童保健醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià),根據(jù)新生兒神經(jīng)行為測(cè)定的主動(dòng)肌張力(4項(xiàng))、被動(dòng)肌張力(4項(xiàng))、行為能力(6項(xiàng))、一般反應(yīng)(3項(xiàng))和原始反射(3項(xiàng))5個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試,每個(gè)項(xiàng)目按照3個(gè)分度分別計(jì)0、1和2分,總分40分。將分?jǐn)?shù)≤35分的35例GDM患者作為GDM合并腦損傷組,其余458例作為GDM非腦損傷組。

1.3觀察指標(biāo) 觀察GDM組和對(duì)照組臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平,并分析GDM發(fā)生腦損傷的單因素和多因素,以及血清PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生腦損傷中的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1GDM組和對(duì)照組臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平比較 GDM組臍帶血PPARγ水平明顯低于對(duì)照組,而臍帶血IGF-1R和FABP4水平均明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 GDM組和對(duì)照組臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平比較

2.2GDM合并腦損傷組和GDM非腦損傷組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較 GDM合并腦損傷組臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平均明顯高于GDM非腦損傷組,臍帶血PPARγ水平明顯低于GDM非腦損傷組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);GDM合并腦損傷組和GDM非腦損傷組年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)婦類型、分娩方式、新生兒性別、新生兒出生體質(zhì)量和HbA1c水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 GDM合并腦損傷組和GDM非腦損傷組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較或n(%)]

2.3GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險(xiǎn)因素(P<0.05);PPARγ水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表3 GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的多因素Logistic回歸分析

2.4臍帶血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷價(jià)值 臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷效能明顯高于BG,根據(jù)GDM患者是否發(fā)生新生兒腦損傷進(jìn)行多因素Logistic回歸分析得方程Y=-14.93×XPPARγ+4.18×XIGF-1R+0.23×XFABP4-3.82為聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo),其靈敏度為94.3%,特異度為88.9%,AUC為0.972,明顯高于PPARγ(Z=3.819,P<0.001)、IGF-1R(Z=3.319,P=0.001)和FABP4(Z=3.300,P=0.001)單項(xiàng)檢測(cè),而3項(xiàng)指標(biāo)之間的AUC比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4、圖1。

圖1 臍帶血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM發(fā)生新生兒腦損傷中的ROC曲線

表4 臍帶血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷效能

3 討 論

GDM患者由于糖代謝異常導(dǎo)致圍生期母嬰并發(fā)癥發(fā)生,如胎兒或新生兒出現(xiàn)各種發(fā)育問(wèn)題及先天性畸形等。GDM患者由于體內(nèi)出現(xiàn)高血糖和高胰島素血癥,導(dǎo)致胎兒代謝率增加,進(jìn)一步加重宮內(nèi)缺氧,最終導(dǎo)致新生兒腦損傷發(fā)生[7]。本研究結(jié)果顯示,GDM合并腦損傷組臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平均明顯高于GDM非腦損傷組,臍帶血PPARγ水平明顯低于GDM非腦損傷組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。由于孕婦血糖控制程度及胎兒在宮內(nèi)缺氧程度不同,導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)不同腦損傷并且延續(xù)至新生兒出生,可能與高血糖環(huán)境直接對(duì)腦組織產(chǎn)生毒性作用或者葡萄糖糖基化代謝產(chǎn)物作用于腦組織[8-9],對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,GDM組臍帶血PPARγ水平明顯低于對(duì)照組,并且GDM合并腦損傷組臍帶血PPARγ水平明顯低于GDM非腦損傷組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,臍帶血PPARγ水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的保護(hù)因素(P<0.05),說(shuō)明PPARγ水平降低是導(dǎo)致GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的重要原因。PPARγ作為核受體因子,受多種配體的調(diào)控,對(duì)糖脂代謝具有調(diào)控作用,增強(qiáng)機(jī)體胰島素的敏感性,調(diào)節(jié)能量平衡,能夠延緩心血管并發(fā)癥發(fā)生[10-11]。有研究證實(shí),PPARγ的基因突變或者功能缺失可導(dǎo)致胰島素抵抗,從而導(dǎo)致早期2型糖尿病發(fā)生[12]。GDM患者體內(nèi)BG水平升高,引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境受到影響,抑制PPARγ表達(dá),導(dǎo)致FABP4水平升高,從而影響胎盤脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn),引起胎兒脂肪水平升高[13]。本研究結(jié)果顯示,血清PPARγ最佳截?cái)嘀禐?.75 ng/L時(shí),對(duì)GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的靈敏度為82.9%,特異度為82.3%,AUC為0.896,說(shuō)明血清PPARγ水平是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的重要指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示,GDM組臍帶血IGF-1R水平明顯高于對(duì)照組,并且GDM合并腦損傷組臍帶血IGF-1R水平明顯高于GDM非腦損傷組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清IGF-1R水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險(xiǎn)因素(P<0.05),與文獻(xiàn)[14]報(bào)道結(jié)果一致。說(shuō)明IGF-1R與GDM疾病的發(fā)生和發(fā)展具有密切關(guān)系,并且血清IGF-1R水平是腦損傷的重要指標(biāo)?，F(xiàn)已知IGF-1與IGF-1R結(jié)合后,能夠促進(jìn)胎盤生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)胎盤功能,促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,其機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞的分化和分裂有關(guān),對(duì)細(xì)胞的凋亡具有抑制作用,對(duì)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝具有明顯調(diào)節(jié)作用[15]。有研究顯示,IGF-1基因的缺失或者功能降低,能夠影響胎兒的體質(zhì)量和宮內(nèi)發(fā)育遲緩,可能與胎盤的IGF-1R水平減少有關(guān)[16]。同時(shí),IGF-1R能夠激活細(xì)胞內(nèi)的絡(luò)氨酸激酶磷酸化,激活相應(yīng)的信號(hào)通路,是引起胰島素抵抗和糖尿病的重要蛋白[17]。本研究還發(fā)現(xiàn),血清IGF-1R最佳截?cái)嘀禐?.54 μg/L時(shí),對(duì)GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的靈敏度為74.3%,特異度為82.3%,AUC為0.851,說(shuō)明臍帶血IGF-1R水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有較高的診斷效能。

本研究結(jié)果顯示,GDM組臍帶血FABP4水平明顯高于對(duì)照組,并且GDM合并腦損傷組臍帶血FABP4水平明顯高于GDM非腦損傷組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清FABP4水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險(xiǎn)因素(P<0.05),說(shuō)明臍帶血FABP4水平與GDM的發(fā)生和發(fā)展,以及發(fā)生腦損傷具有聯(lián)系。FABP4在介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸運(yùn)輸中具有重要作用,其在脂肪細(xì)胞中大量表達(dá),并受IGF-1R和PPARγ水平的調(diào)節(jié)[18]。FABP4通過(guò)脂肪的分解,調(diào)節(jié)脂肪酸的攝取和炎癥反應(yīng),對(duì)胰島素具有損害作用,通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟糖異生,抑制脂肪細(xì)胞吸收、促進(jìn)保守游離脂肪酸的能力,導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積,是引起胰島素抵抗和GDM的關(guān)鍵因素[19]。本研究發(fā)現(xiàn),臍帶血FABP4最佳截?cái)嘀禐?6.70 pg/mL時(shí),對(duì)GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的靈敏度為82.9%,特異度74.2%,AUC為0.844,說(shuō)明臍帶血FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有較高的診斷效能。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合檢測(cè)PPARγ、IGF-1R和FABP4在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有更高的診斷效能,其靈敏度為94.3%,特異度為88.9%,AUC為0.972,明顯高于3項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè),說(shuō)明3項(xiàng)指標(biāo)具有某種聯(lián)系。有研究證實(shí),FABP4、IGF-1R與PPARγ之間可能通過(guò)負(fù)反饋回路[20],在代謝中調(diào)節(jié)起相反作用。

綜上所述,臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有重要參考價(jià)值,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷效能優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。