侍科辰,張文斌

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸(腫瘤)外科,新疆烏魯木齊 830000

結直腸癌(CRC)是胃腸道常見惡性腫瘤,是一種多步驟、多階段及多基因參與的細胞遺傳性疾病[1],占每年全球新診斷癌癥的10.2%。因CRC死亡占所有癌癥相關死亡人數的9.2%[2],早期診斷的CRC患者5年生存率約為90%,而延遲診斷的CRC患者5年生存率下降至13%[3]。目前,與CRC患者預后有關的ras突變狀態(tài)、BRAF突變和微突變等生物標志物需進行侵入性操作,并且依賴于特定的實驗室設備[4-5]。因此,迫切需要一種方便、經濟的非侵入性檢測方法來預測CRC患者的預后,以及評估CRC手術的治療效果。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及多種炎癥細胞和多種炎癥介質的作用[6-7],全身炎癥反應和局部免疫反應之間的相互作用被認為是癌癥的第7個標志。全身免疫炎癥指數(SII)計算方法為血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數,其從常規(guī)實驗室檢測中容易得出。大量研究已證明包括SII在內的多種炎癥指數對惡性腫瘤預后的預測價值[8-19],但結果并不一致。CHEN等[9]的研究表明,高SII組患者總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)均明顯低于低SII組患者;另一些研究中高SII與CRC患者的預后不良無明顯關聯[10,14,17]。因此,本研究采用Meta分析的方法對相關研究進行系統評價,評估治療前SII與CRC患者臨床病理及預后的相關性,為臨床醫(yī)生快速、高效判斷患者預后提供輔助工具,現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究遵照PRISMA指南,計算機檢索6個醫(yī)學數據庫(4個英文數據庫:PubMed、EMBASE、Web of SCIence、Cochrane Library;2個中文數據庫:中國知網、萬方數據庫)發(fā)表的關于SII對CRC患者預后影響的臨床研究,檢索時限為建庫至2022年5月,根據納入和排除標準篩選文獻。英文檢索詞:colonic neoplasms OR colorectal neoplasms OR colon cancer OR rectal cancer OR rectal cancers OR rectal tumor OR colorectal cancer OR CRC OR colorectal tumor OR colorectal carCInoma AND systemic immune-inflammatory index OR SII OR systemic-immune-inflammation index OR systemic immune-inflammation index。中文檢索詞:結直腸癌、結直腸惡性腫瘤、結腸癌、結腸惡性腫瘤、直腸癌、直腸惡性腫瘤、系統免疫炎癥指數、全身免疫炎癥指數、血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。根據參與者、干預措施、比較、結果和研究設計準則建立納入和排除標準。納入標準:(1)經組織病理學檢查證實的CRC患者;(2)治療前測定SII;(3)手術治療、化療聯合靶向治療或新輔助化療前檢測SII;(4)研究評估治療前SII與CRC患者預后的關系;(5)提供風險比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。排除標準:(1)隨訪數據不完整的患者;(2)合并患有其他癌癥的患者;(3)會議摘要、病例報告、綜述、信件、社論和評論文章。

1.2方法 由2名研究人員從符合條件的研究中獨立提取數據,并交叉核對結果。納入數據包括第一作者姓名、發(fā)表年份、作者國家、患者數量、患者年齡、患者性別、研究類型、隨訪時間、組織學類型、腫瘤分期、治療方法、SII最佳截斷值及其選擇方法、OS和(或)PFS的HR及其相應的95%CI和研究終點。OS和PFS分別是主要和次要終點。使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評估納入研究的方法學質量[20]。NOS評分為0～9分,>6分的研究被認為是高質量研究。

1.3文獻檢索和質量評價 共檢索74篇文獻,去除重復文獻,反復閱讀摘要和全文,剔除不符合納入標準的文獻,最終納入13篇文獻[8-15,17-19,21-22],共5 132例CRC患者納入此Meta分析。文獻檢索和篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索和篩選流程

1.4統計學處理 采用STATA17.0統計軟件進行Meta分析。通過CochraneQ檢驗和HigginsI2統計量檢驗評估研究間的異質性。納入研究間異質性顯著(I2>50%,P≤0.05),采用隨機效應模型合并效應量;納入研究間無顯著異質性(I2≤50%,P>0.05),采用固定效應模型合并效應量。采用敏感性分析評估納入研究的穩(wěn)定性,采用Egger檢驗評估發(fā)表偏倚,檢驗水準:α=0.05。

2 結 果

2.1Meta分析中納入文獻的主要特征 納入的文獻發(fā)表時間為2016-2020年,其中12篇文獻(中國[9-15,17-19,21]、日本[22])在亞洲人群中進行研究,1篇文獻(意大利[8])在亞洲以外人群中進行研究。納入研究的患者數量95～1 383例;納入研究的患者年齡16～90歲;隨訪時間21.7～64.0個月;納入的癌癥類型中12項為CRC研究[8-10,12-15,17-19,21-22],1項為結腸癌研究[11]。13篇文獻[8-15,17-19,21-22]的研究終點是OS,9篇文獻[8-10,13-15,17-18,21]的研究終點是OS和PFS。13篇文獻[8-15,17-19,21-22]提供了SII與大腸癌臨床病理特征的相關性數據。12篇文獻[9-15,17-19,21-22]為回顧性研究,1篇文獻[8]為前瞻性研究。納入文獻特征見表1。13篇文獻NOS評分均≥6分,均為高質量研究。

表1 Meta分析中納入文獻的主要特征

2.2Meta分析

2.2.1CRC患者SII與OS間合并HR和95%CI的亞組分析 13篇文獻[8-15,17-19,21,22]共5 132例CRC患者分析了SII與OS的相關性,納入文獻間存在顯著異質性(I2=82.5%,P<0.001),采用隨機效應模型合并分析,結果顯示,高SII組患者OS明顯低于低SII組,差異有統計學意義(HR=1.67,95%CI:1.29～2.17,P<0.001);而在關于高SII組患者的OS亞組分析中發(fā)現,無論地理位置、樣本量、治療方式、TMN分期和NOS評分如何,治療前高SII均與低OS相關(P<0.05)。見表2。

表2 CRC患者SII與OS間合并HR和95%CI的亞組分析

2.2.2CRC患者SII與PFS間合并HR和95%CI的亞組分析 9篇文獻[8-10,13-15,17,18,21]共3 817例CRC患者分析了SII與PFS的相關性,納入文獻間存在顯著異質性(I2=89.0%,P<0.001),采用隨機效應模型合并分析,結果顯示,高SII組患者PFS明顯低于低SII組,差異有統計學意義(HR=1.74,95%CI:1.26～2.40,P=0.001)。而在關于高SII組患者的PFS亞組分析中發(fā)現,無論樣本大小、NOS評分高低,治療前高SII均與低PFS相關(P<0.05),與地理位置、治療方式、TNM分期均無關(P>0.05)。見表3。

表3 CRC患者SII與PFS間合并HR和95%CI的亞組分析

2.2.3SII與CRC臨床病理特征分析 通過納入13篇文獻[8-15,17-19,21,22]共5 132例患者評估SII與相關臨床病理特征的關聯。臨床病理特征:性別(男、女)、腫瘤分化程度(低分化、中/高分化)、腫瘤位置(左側與右側)、遠處轉移(是、否)、淋巴結轉移(是、否)、年齡(>60歲、≤60歲)和腫瘤最大徑(≥ 5 cm、<5 cm)。結果顯示,CRC患者高SII與低分化腫瘤(OR=1.73,95%CI:1.38～2.17,P<0.001)、有遠處轉移(OR=1.79,95%CI:1.00～3.18,P=0.049)、東部合作腫瘤處理團體評分(ECOG)為1～2分(OR=1.98,95%CI:1.39～2.84,P<0.001)、腫瘤最大徑≥5 cm(OR=1.49,95%CI:1.18～1.88,P=0.001)、腫瘤位置在直腸及左半結腸(OR=1.22,95%CI:1.01～1.47,P=0.039)均有關;CRC患者高SII水平與性別(OR=0.89,95%CI:0.78～1.02,P=0.098)、淋巴結轉移(OR=1.35,95%CI:0.81～2.26,P=0.249)、年齡(OR=1.16,95%CI:0.97～1.39,P=0.100)均無關。見表4。

表4 SII與CRC臨床病理特征分析

2.2.4敏感性分析與發(fā)表偏倚 敏感性分析結果顯示,移除每項研究后合并HR無明顯改變,表明本研究結果具有良好的穩(wěn)定性;通過Egger檢驗確定所納入研究的發(fā)表偏倚,結果顯示,SII在CRC患者OS(P=0.10)與PFS(P=0.468)分析方面具有明顯的對稱性,不存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

本研究通過納入13篇文獻綜合分析發(fā)現,治療前高SII意味著CRC的惡性程度更高,同時,與CRC患者的預后不良明顯相關(P<0.001)。近年來,腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫學領域受到越來越多的關注,有研究表明,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種炎癥細胞和多種炎癥介質作用[23]。SII所包含的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和血小板計數均與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關,反映了宿主的炎癥反應和免疫反應之間的平衡。高SII對應于高血小板計數/中性粒細胞計數和(或)低淋巴細胞計數。因此,治療前SII升高表明腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤,處于高度炎癥反應狀態(tài)[24]。外周血中性粒細胞的存在通常與癌癥患者的預后不良相關[25]。有研究發(fā)現,中性粒細胞可誘導產生白細胞介素、腫瘤壞死因子和粒細胞集落刺激因子,從而促進腫瘤細胞增殖、腫瘤相關血管生成和遠處轉移[26]。

目前,有研究表明,SII作為一種簡便且廉價的炎癥因子標志物,與多種惡性腫瘤的預后存在關聯性。一項關于SII與多種惡性腫瘤預后的Meta分析發(fā)現,治療前高SII與較差的OS明顯相關[27]。ZHANG等[28]研究證明,SII可以作為晚期胰腺癌患者預后的獨立預測因素。MIRILI等[29]研究表明,高SII與經典霍奇金淋巴瘤患者的低OS(PFS)明顯相關,可作為1項經典霍奇金淋巴瘤患者預后的獨立預測因素。

既往關于SII對CRC患者的預后研究存在爭議。本研究收集了13項臨床研究共5 132例患者的數據,以闡明SII在CRC患者預后中的作用。本研究通過對地理位置、樣本量、治療方式、TMN分期和NOS評分進行亞組分析發(fā)現,高SII是包括OS和PFS在內的長期生存結果的一項強有力的預后標記物。此外,本研究通過評估SII與相關臨床病理特征的關聯發(fā)現,CRC患者高SII與低分化腫瘤、有遠處轉移、腫瘤位置在直腸及左半結腸處、ECOG為1～2分、腫瘤最大徑≥5 cm均有關。

本研究的局限性:(1)納入的文獻大多為回顧性研究,無法精準控制選擇標準,導致研究之間存在無法避免的異質性;(2)在納入的研究中,SII的分界值和確定方法不統一,可能會造成結果偏差;(3)存在一些不可控制的混雜因素或其他偏倚。但本研究提供了大樣本數據,且文獻質量評估均為高質量研究。本研究進行了亞組分析以降低異質性,同時,通過敏感性分析確定異質性來源,本研究結果相對客觀、可靠。

綜上所述,在CRC患者中,治療前高SII與較差的OS和PFS相關。此外,治療前高SII提示腫瘤惡性程度較高,遠處轉移風險較大。SII可作為CRC患者的預后標志物,可為臨床醫(yī)生快速、高效判斷患者預后提供依據。由于本研究的局限性,本研究結果需在多中心、大規(guī)模的前瞻性研究中進行深入探討。