夏翠萍,岳 菊,喬葉紅,段睿康,周 君

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 201499

隨著生活水平的提高和生活方式的改變,2型糖尿病發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),已經(jīng)成為危害人類健康及生命安全的公共衛(wèi)生問題之一。大血管病變是糖尿病患者發(fā)生死亡的主要原因之一,占糖尿病死亡原因的70%～80%[1]。因此,早期預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生大血管病變并采取積極針對(duì)性措施是降低2型糖尿病合并大血管病變死亡的關(guān)鍵。目前,對(duì)于發(fā)生大血管病變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,主要與動(dòng)脈粥樣硬化有一定的聯(lián)系[2]。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(CTRP1)是近年來發(fā)現(xiàn)的脂肪因子超家族成員,與機(jī)體代謝和心血管疾病有重要聯(lián)系,是糖脂代謝和胰島素敏感性的負(fù)調(diào)控因子,可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化,并且參與動(dòng)脈粥樣硬的發(fā)生和發(fā)展過程[3];成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)是一種脂肪來源的細(xì)胞因子,是最早在鼠胚胎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種多肽,能夠影響糖代謝和胰島素敏感性[4];人血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)是主要由肝臟分泌的蛋白因子,可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用[5]。本研究通過檢測(cè)血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平,觀察其在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中的診斷效能,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2022年6月在本院診治的165例2型糖尿病患者作為2型糖尿病組。符合以下3項(xiàng)中的1項(xiàng)及以上即可診斷為大血管病變:(1)典型心絞痛或心肌梗死病史,超聲心動(dòng)圖和冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化;(2)經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)有腦梗死;(3)外周血管性病變,超聲檢查證實(shí)為頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、狹窄或閉塞。根據(jù)患者是否合并大血管病變將2型糖尿病組又分為大血管病變組(57例)和單純糖尿病組(108例)。大血管病變組男35例,女22例;年齡45～79歲,平均(63.86±8.88)歲;平均病程(10.91±5.22)年;平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI,24.74±1.23)kg/m2。單純糖尿病組男57例,女51例;年齡45～79歲,平均(61.63±10.80)歲;平均病程(10.11±4.90)年;平均BMI(25.21±1.37)kg/m2。另選取同期本院75例健康體檢者作為健康對(duì)照組,男39例,女36例;年齡48～79歲,平均(62.82±7.32)歲;平均BMI(24.27±1.32)kg/m2。2型糖尿病組和健康對(duì)照組性別、年齡、BMI等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次確診為糖尿病,未經(jīng)降糖藥物和降脂藥物治療;(2)年齡45～79歲;(3)所有患者均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)自身免疫性疾病和血液性疾病;(2)肝炎、結(jié)核和肺炎等急、慢性感染;(3)血栓性疾病;(4)惡性腫瘤;(5)精神性疾病和智力障礙。所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)檢測(cè) 高年資超聲醫(yī)生對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行頸動(dòng)脈彩色超聲檢查。取仰臥位,頭部略微后仰。采用西門子S2000彩色超聲多普勒診斷儀進(jìn)行頸動(dòng)脈IMT檢測(cè),探頭頻率4～9 MHz。分別采用橫切面和縱切面對(duì)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈進(jìn)行檢測(cè),依次經(jīng)橫切面和縱切面探查頸動(dòng)脈分叉或壺腹部,在頸動(dòng)脈分叉處1 cm以內(nèi)頸總動(dòng)脈主干2個(gè)點(diǎn),左右兩側(cè)共4個(gè)點(diǎn)檢測(cè)IMT,取其平均值為最終IMT。

1.2.2血標(biāo)本收集和指標(biāo)水平檢測(cè) 患者入院后、健康體檢者體檢時(shí)采集肘靜脈血約5 mL,在室溫下靜置約20 min,然后以3 000 r/min離心10 min,離心半徑為15 cm,去上清液約3 mL,置于-80 ℃冰箱中待測(cè)。采用強(qiáng)生穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)水平;采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀(HLC-723G8)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平;采用羅氏Cobas c 702生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平。均采用儀器配套試劑盒,按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.3糖尿病控制程度分組 根據(jù)患者HbA1c水平將2型糖尿病組又分為3組。HbA1c<7.0%為控制良好組(60例),7.0%～9.0%為控制不良組(63例),HbA1c>9.0%為高風(fēng)險(xiǎn)組(42例)。

1.3觀察指標(biāo) 觀察2型糖尿病組和健康對(duì)照組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平,采用單因素和多因素分析2型糖尿病發(fā)生大血管病變的影響因素,以及血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.12型糖尿病組和健康對(duì)照組血清8項(xiàng)指標(biāo)水平比較 2型糖尿病組血清TG、TC、LDL-C、頸動(dòng)脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于健康對(duì)照組,血清HDL-C水平明顯低于健康對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2型糖尿病組和健康對(duì)照組血清8項(xiàng)指標(biāo)水平比較

2.2控制良好組、控制不良組和高風(fēng)險(xiǎn)組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平比較 高風(fēng)險(xiǎn)組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于控制不良組和控制良好組,控制不良組CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于控制良好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 控制良好組、控制不良組和高風(fēng)險(xiǎn)組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平比較

2.3大血管病變組和單純糖尿病組各項(xiàng)臨床病理特征比較 大血管病變組2 h PG、TG、LDL-C、頸動(dòng)脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于單純糖尿病組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);大血管病變組和單純糖尿病組性別、年齡、糖尿病病程、BMI、FPG、HbA1c、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TC和HDL-C水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 大血管病變組和單純糖尿病組各項(xiàng)臨床病理特征比較(n或

2.42型糖尿病合并大血管病變的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值,2 h PG(≥10.83 mmol/L=1,<10.83 mmol/L=0)、TG(≥4.29 mmol/L=1,<4.29 mmol/L=0)、LDL-C(≥4.24 mmol/L=1,<4.24 mmol/L=0)、頸動(dòng)脈IMT(≥1.03 mm=1,<1.03 mm=0)、CTRP1(≥14.35 ng/mL=1,<14.35 ng/mL=0)、FGF21(≥2.75 ng/L=1,<2.75 ng/L=0)、ANGPTL3(≥65.10 mg/L=1,<65.10 mg/L=0),根據(jù)是否發(fā)生大血管病變進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,2 h PG、TG、頸動(dòng)脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平升高是發(fā)生大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 2型糖尿病合并大血管病變的多因素Logistic回歸分析

2.5血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中的診斷效能 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中具有較高的診斷效能,根據(jù)是否發(fā)生大血管病變進(jìn)行多因素Logistic回歸分析得方程Y=0.65×XCTRP1+3.21×XFGF21+0.08×XANGPTL3-24.38為聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為68.4%,特異度為97.2%,ROC曲線下面積(AUC)為0.897,明顯高于CTRP1(Z=3.152,P=0.002)、FGF21(Z=3.755,P<0.001)和ANGPTL3(Z=4.410,P<0.001)單項(xiàng)檢測(cè),3項(xiàng)指標(biāo)之間的AUC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、表5。

圖1 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中的ROC曲線

表5 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中的診斷效能

3 討 論

大血管病變是2型糖尿病的主要并發(fā)癥,動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)生大血管病變的病理生理基礎(chǔ),動(dòng)脈粥樣硬化波及腦動(dòng)脈、主動(dòng)脈和四肢動(dòng)脈,引起大血管病變的相應(yīng)癥狀,是2型糖尿病患者死亡的主要原因[7]。本研究結(jié)果顯示,大血管病變組2 h PG、TG、LDL-C、頸動(dòng)脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于單純糖尿病組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,2 h PG、TG、頸動(dòng)脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平升高是發(fā)生大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

CTRP1作為一種脂肪因子,使平滑肌細(xì)胞表達(dá)大量的炎癥因子,如白細(xì)胞介素-6、細(xì)胞間黏附分子-2和單核細(xì)胞趨化蛋白-1,參與了機(jī)體的糖脂代謝和炎癥反應(yīng),與機(jī)體的動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示,2型糖尿病組血清CTRP1水平明顯高于健康對(duì)照組,并且隨著糖尿病控制程度升高而降低,說明CTRP1水平參與了糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程?，F(xiàn)有研究證實(shí),CTRP1的表達(dá)作用于內(nèi)皮細(xì)胞,激活P65信號(hào)通路,啟動(dòng)跨核被膜的調(diào)控,引起細(xì)胞內(nèi)膜紊亂及炎癥介質(zhì)大量釋放,促進(jìn)白細(xì)胞黏附、貼壁和向內(nèi)膜下遷移,從而引起動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[9-10]。本研究結(jié)果顯示,大血管病變組血清CTRP1水平明顯高于單純糖尿病組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清CTRP1水平升高是發(fā)生大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可以作為2型糖尿病發(fā)生大血管病變的診斷指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,血清CTRP1最佳截?cái)嘀禐?4.82 ng/mL時(shí),診斷2型糖尿病發(fā)生大血管病變的靈敏度為71.9%,特異度75.9%,AUC為0.780,說明血清CTRP1水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中具有較高的診斷效能。

FGF21屬于FGF家族成員,主要由肝臟組織和脂肪表達(dá),并釋放入血[11]。FGF21的生理功能主要是調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝,增強(qiáng)胰島素的敏感性和β細(xì)胞功能,可以通過非胰島素依賴性促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的表達(dá),從而增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取,降低機(jī)體血糖和血脂水平[12]。本研究結(jié)果顯示,2型糖尿病組血清FGF21水平明顯高于健康對(duì)照組,并且隨著糖尿病控制程度升高而降低,說明2型糖尿病患者在出現(xiàn)胰島素抵抗的狀態(tài)下,血糖和血脂水平升高引起機(jī)體FGF21代償性增高,參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程。本研究結(jié)果顯示,大血管病變組血清FGF21水平明顯高于單純糖尿病組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清FGF21水平升高是發(fā)生大血管病變的危險(xiǎn)因素。FGF21與大血管病變有一定的聯(lián)系。有研究表明,動(dòng)脈粥樣硬化患者血清FGF21水平明顯高于單純2型糖尿病患者,認(rèn)為FGF21水平升高是機(jī)體的一種代償反應(yīng),主要通過改變脂質(zhì)代謝水平,降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素水平間接預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示,血清FGF21最佳截?cái)嘀禐?.81 ng/L時(shí),診斷2型糖尿病發(fā)生大血管病變的靈敏度為73.7%,特異度為71.3%,AUC為0.759,說明血清FGF21水平在2型糖尿病發(fā)生大血管病變中具有較高的診斷效能。

ANGPTL3屬于血管緊張素蛋白家族成員之一,是分泌蛋白的一種,對(duì)人體的糖脂代謝具有重要影響。ANGPTL3主要通過對(duì)脂蛋白脂肪酶的抑制,引起血清TG水平升高,通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)注射重組ANGPTL3質(zhì)粒后,促進(jìn)肝臟中ANGPTL3水平高表達(dá),其血脂水平出現(xiàn)明顯升高[14]。本研究結(jié)果顯示,2型糖尿病組血清ANGPTL3水平明顯高于健康對(duì)照組,并且隨著糖尿病控制程度升高而降低,說明血清ANGPTL3水平與機(jī)體的糖代謝有一定聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示,大血管病變組血清ANGPTL3水平明顯高于單純糖尿病組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清ANGPTL3水平升高是發(fā)生大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2型糖尿病患者由于出現(xiàn)胰島素抵抗,導(dǎo)致機(jī)體分泌ANGPTL3水平增加,促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解,引起機(jī)體脂肪酸增高,出現(xiàn)血脂代謝紊亂,引起HDL-C水平降低,從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[15-16],故ANGPTL3是糖脂代謝紊亂的一個(gè)重要因素,也是造成動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因。本研究結(jié)果顯示,血清ANGPTL3最佳截?cái)嘀禐?6.73 mg/L時(shí),診斷2型糖尿病發(fā)生大血管病變的靈敏度為64.9%,特異度為72.2%,AUC為0.708,說明ANGPTL3是診斷2型糖尿病發(fā)生大血管病變的靈敏指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合CTRP1、FGF21和ANGPTL3檢測(cè)對(duì)2型糖尿病發(fā)生大血管病變的診斷效能明顯高于CTRP1、FGF21和ANGPTL3單項(xiàng)檢測(cè),其靈敏度為68.4%,特異度為97.2%,說明3項(xiàng)指標(biāo)之間存在某種互補(bǔ)性,可能均與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)有關(guān),其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

綜上所述,血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3是2型糖尿病的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo),其水平升高是發(fā)生大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)有助于提高對(duì)2型糖尿病大血管病變的診斷效能。