朱家麒，徐元元，倪雪君

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是一種病理生理異質(zhì)性的疾病，其特征是胎兒估測體質(zhì)量或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10 百分位。 FGR 可致胎兒生存質(zhì)量明顯下降， 出生后易發(fā)生多種新生兒疾病，導(dǎo)致新生兒早期死亡[1]。晚發(fā)型FGR 和生理性小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）很難鑒別[2]，國際上的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。單純的生長徑線小并不能準(zhǔn)確反映FGR 發(fā)生時宮內(nèi)環(huán)境的病理性改變， 無法為臨床診療提供有效參考[3，4]。多普勒超聲可通過測定臍動脈（umbilical artery，UA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）及子宮動脈（uterine artery，UtA）血流動力學(xué)改變來準(zhǔn)確評估胎兒宮內(nèi)環(huán)境的變化，結(jié)合胎兒發(fā)育情況，為臨床診治提供參考依據(jù)[5]。 FGR 的病因復(fù)雜，母體、胎盤及胎兒因素均可導(dǎo)致FGR。胎盤功能障礙是FGR 較常見的原因，晚發(fā)型FGR 胎兒胎盤病變可能性大[6]。 孕母血清雌三醇（estriol，E3）及胎盤泌乳素（human placental lactogen，HPL）是評價胎盤功能的重要指標(biāo)，對維持胎盤及胎兒發(fā)育有重要作用。 筆者研究分析多血管血流參數(shù)和母體血指標(biāo)的變化評估胎盤功能，提高診斷FGR 患兒的準(zhǔn)確度，以期為臨床診斷和治療FGR 患兒提供更加可靠的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2020年1月至2021年12月南通市婦幼保健院接受檢查的FGR 孕婦42 例（FGR 組），年齡23 ～35 歲，平均年齡28.8 歲（標(biāo)準(zhǔn)差3.35 歲）；孕周28 ～37+4周，平均孕周32+6.5周（標(biāo)準(zhǔn)差2+4.5周）；孕前身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18.6 ～23.8 kg/m2，平均BMI 21.5 kg/m2（標(biāo)準(zhǔn)差1.43 kg/m2）。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：①符合FGR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②單胎妊娠，孕周≥28 周，孕婦身高≥1.6 m；③孕婦末次月經(jīng)明確或孕周經(jīng)早孕期超聲校正； ④孕婦意識清楚，能配合完成超聲和實驗室檢查； ⑤孕婦既往體健，無遺傳病史，無產(chǎn)科并發(fā)癥或合并癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①輔助生殖技術(shù)妊娠；②孕早期有服藥史或接受大劑量輻射史；③胎兒有結(jié)構(gòu)異常、染色體異常；④入院資料不全者。

同期在醫(yī)院接受產(chǎn)前檢查正常孕婦61 例（對照組），年齡23 ～36 歲，平均年齡29.3 歲（標(biāo)準(zhǔn)差3.49歲）；孕周28+2～38 周，平均孕周31+4.5周（標(biāo)準(zhǔn)差3+2.7周）；孕前BMI 18.2 ～23.6 kg/m2，平均BMI 21.4 kg/m2（標(biāo)準(zhǔn)差1.39 kg/m2）。

兩組年齡、孕周、孕前BMI 指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

此次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查

采用美國GE 公司Voluson E10 彩色超聲診斷儀，探頭型號為C1-5-D，探頭頻率3.5 ～5.0 MHz。 孕婦靜息5 ～10 min 后，平躺于床上。 檢測胎兒生長徑線、 胎盤、 羊水及胎心情況。 應(yīng)用多普勒超聲檢測UA、MCA、L/R-UtA 參數(shù)，包括搏動指數(shù)（pulsatile index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）及收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度之比 （the ratio of maximum systolic blood flow velocity to end-diastolic blood flow velocity，S/D）。 多普勒超聲束與血管之間的角度＜30°， 出現(xiàn)4 ～5 個形態(tài)一致的穩(wěn)定波形后測量。 計算腦-胎盤比（cerebroplacental ratio，CPR），為MCA-PI/UA-PI。 計算左右兩側(cè)UtA 各參數(shù)的平均值，記為其參數(shù)。

1.2.2 實驗室檢查

使用中國MAGKUMI X8 全自動化學(xué)發(fā)光儀對孕婦行E3 和HPL 檢測，檢測試劑均由中國深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)公司生產(chǎn)提供。通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法對血清E3 和HPL 定量檢測，相關(guān)操作嚴(yán)格按照儀器及試劑說明進(jìn)行。 記錄超聲檢測近1 周內(nèi)的數(shù)據(jù)。

1.2.3 隨訪

于孕婦分娩后1 周內(nèi)隨訪，記錄分娩方式、分娩孕周、 新生兒出生體質(zhì)量、 阿氏評分 （activity pulse grimace appearance respiration，Apgar 評分） 及危重癥兒轉(zhuǎn)診情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25 統(tǒng)計軟件處理。計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。 通過受試者工作特性 （receiver operating characteristic curve，ROC）曲線評估預(yù)測價值，建立多變量邏輯回歸模型，生成預(yù)測值并聯(lián)合分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠結(jié)局比較

FGR 組和對照組孕婦妊娠結(jié)局比較，早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、 胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生分別為26 例（61.9%）、7 例（11.5%），兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 多血管血流參數(shù)及母體血指標(biāo)差異性比較

FGR 組中2 例UA 舒張末期血流缺失或倒置（圖1）， 余40 例及對照組61 例均獲得相關(guān)多普勒超聲檢查參數(shù)。FGR 組UA-PI 高于對照組（P＜0.05），而兩組UA-S/D 及RI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；FGR 組MCA 各參數(shù)（PI、S/D、RI）（圖2）、CPR 及母體血清E3 和HPL 水平低于對照組，F(xiàn)GR 組UtA 各參數(shù)（PI、S/D、RI）（圖3）高于對照組（P＜0.05）。 見表1。

圖1 FGR 胎兒UA 舒張末期血流缺失超聲圖Fig. 1 Ultrasonography of blood flow loss of FGR fetal UA enddiastolic

圖2 FGR 胎兒MCA 各參數(shù)降低超聲圖Fig.2 Ultrasonography of FGR fetal MCA parameters decreased

圖3 FGR 胎兒UtA 各參數(shù)升高超聲圖Fig.3 Ultrasonography of FGR fetal UtA parameters increased

表1 FGR 組與對照組各參數(shù)比較Tab.1 Comparison of parameters between FGR group and control group

2.3 多血管血流參數(shù)和母體血指標(biāo)預(yù)測FGR

多普勒超聲檢測單一血管參數(shù)預(yù)測FGR 的診斷效能普遍較低， 曲線下面積 （area under the curve，AUC）＜0.7，母體血清E3 和HPL 預(yù)測FRG 的診斷效能較高（表2）。 聯(lián)合UtA-PI、CPR、E3 和HPL 水平預(yù)測FGR，其診斷效能較單一參數(shù)明顯提高。

表2 多血管血流參數(shù)和母體血指標(biāo)預(yù)測FGR 比較Tab.2 Comparison of multi-vascular blood flow parameters and maternal blood index in predicting FGR

3 討論

FGR 是產(chǎn)科常見并發(fā)癥之一， 是圍產(chǎn)兒死亡的第二大原因，也是早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生的最常見因素[8]。 筆者研究中，F(xiàn)GR 組中發(fā)生不良妊娠結(jié)局26例（61.9%），其中死胎3 例（7.1%），轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房 （neonatal intensive care unit，NICU）16 例（38.1%）；對照組發(fā)生不良妊娠結(jié)局7 例（11.5%），無圍產(chǎn)兒死亡， 結(jié)局差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.001）。 FGR 是由于多種病理因素導(dǎo)致胎兒慢性缺血、缺氧，長期營養(yǎng)物質(zhì)缺乏最終導(dǎo)致胎兒體格小，缺氧持續(xù)性加重則會嚴(yán)重危害胎兒健康。多角度多參數(shù)綜合評估胎兒-胎盤-母體循環(huán)的改變， 早期診斷及監(jiān)測對FGR 患兒進(jìn)行合理干預(yù)具有重大意義[9]。

正常妊娠晚孕期，隨著胎兒所需營養(yǎng)增多，胎盤血管增加，血流灌注增多，阻力減小[10]。 有研究顯示，血流動力學(xué)異常改變會導(dǎo)致胎盤功能障礙[11]，胎兒營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，發(fā)生FGR。 UA 的血流參數(shù)（PI、RI、S/D）反映胎兒-胎盤的循環(huán)狀態(tài)，是目前臨床應(yīng)用最多的指標(biāo)。 UA 阻力增加，PI、RI、S/D 值增大，血流呈低流高阻狀態(tài)，血流灌注減少[12]。 當(dāng)FGR 伴UA 頻譜出現(xiàn)明顯異常時，常提示胎兒存在嚴(yán)重宮內(nèi)缺氧，胎死宮內(nèi)的風(fēng)險明顯增高[13]。 筆者研究中，F(xiàn)GR 組中2 例出現(xiàn)UA 舒張期血流消失或反向，1 例胎死宮內(nèi)，1 例胎兒窘迫行緊急剖宮產(chǎn)；對照組未出現(xiàn)UA 多普勒頻譜明顯異常。FGR 組UA-PI 高于對照組，UA-RI、S/D 與對照組無明顯差異， 這可能與UA 參數(shù)的測量因胎動、母體的呼吸心率等因素干擾，其準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性欠佳有關(guān)，故UA 不宜單獨用于FGR 孕婦的監(jiān)測，這與Unterscheider J 等[14]研究的結(jié)果一致。因此，在實踐中需引入其他指標(biāo)輔助診斷。 MCA 是頸內(nèi)動脈的最大分支，直接反映胎兒腦循環(huán)的動態(tài)變化。 當(dāng)胎兒機(jī)體持續(xù)缺血缺氧，受腦保護(hù)效應(yīng)影響，MCA 的阻力明顯減低，以維持心、腦等重要臟器的血液供應(yīng)[15]。 CPR可反映低氧時血流在軀體及腦等重要器官重新分布的微觀變化，CPR 值<1 是提示胎兒宮內(nèi)缺氧， 預(yù)測FGR 的有效指標(biāo)[16]。 筆者研究顯示，F(xiàn)GR 組MCA 的PI、RI、S/D 及CPR 均低于對照組， 但MCA 各參數(shù)及CPR 單獨預(yù)測FGR 的準(zhǔn)確度較低（AUC ＜0.7），與朱晨等[17]報道結(jié)果一致，該報道指出CPR 單獨預(yù)測晚發(fā)型FGR 并不理想。UtA 反映子宮-胎盤循環(huán)狀態(tài)[18]，正常情況下，隨著孕周增加，UtA 阻力逐漸降低。晚孕期UtA 阻力增高和舒張期切跡的存在， 胎盤血流灌注減少，血管重鑄受阻，引起胎盤功能障礙[19，20]，最終導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧及FGR。 筆者研究中，F(xiàn)GR 組母體UtA 的PI、RI、S/D 值明顯高于對照組，這與Tian Y 等[21]報道的結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)UtA 阻力增高的孕婦更容易出現(xiàn)FGR， 且晚孕期持續(xù)增加的UtA 血流阻力可能導(dǎo)致許多不良妊娠結(jié)局。 進(jìn)一步采用ROC 分析顯示， 多普勒超聲血流參數(shù)中，UtA-PI 是預(yù)測FGR的最有效方法，這與何碧媛等[22]研究的結(jié)果相似，他們認(rèn)為UtA-PI 聯(lián)合母體血清相關(guān)蛋白A 能有效預(yù)測FGR。

FGR 是由于多種病理因素導(dǎo)致胎盤灌注不足，最終引起胎盤功能不全，導(dǎo)致胎兒無法獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，未能達(dá)到其遺傳生長的潛能[23]。 臨床診斷胎盤功能低下最常見的實驗室檢查為孕婦血清E3 和HPL 的檢測。E3 是一種甾體類激素，由胎兒和胎盤共同合成，正常妊娠隨孕周增加，孕婦血清E3 水平不斷上升，影響胎盤功能[24]。 血清E3 水平持續(xù)降低，可判斷胎盤功能異常，與FGR 發(fā)生率升高獨立相關(guān)[25]。HPL 主要由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞釋放， 能夠促進(jìn)葡萄糖和氨基酸轉(zhuǎn)移到胎兒，為胎兒生長發(fā)育提供能量底物[26]，其含量減少必將導(dǎo)致FGR。 筆者研究顯示，F(xiàn)GR組的E3、HPL 均低于對照組， 提示胎盤功能低下，可預(yù)測FGR 的發(fā)生，這與相關(guān)文獻(xiàn)[27]的結(jié)果一致。 進(jìn)一步采用ROC 分析顯示，E3 和HPL 預(yù)測FGR 中胎盤功能不全的診斷效能均較高。

晚孕期多普勒超聲檢測單一血管參數(shù)， 預(yù)測FGR 的價值普遍較低（AUC<0.7），對評估FGR 存在一定的局限性，受胎動、心率及孕周等多因素影響，易導(dǎo)致誤診、漏診。其中UtA-PI 評估FGR 的價值最高，可作為臨床診斷FGR 的重要參考指標(biāo)。 母體血清E3和HPL 診斷胎盤功能異常的效能較高（AUC>0.7），但其特異度低（0.575、0.650）。多血管血流參數(shù)聯(lián)合母體血指標(biāo)綜合分析， 可顯著提高預(yù)測FGR 的診斷效能，能夠更加準(zhǔn)確評估胎盤功能及胎兒生長環(huán)境的病理性改變，具有更高的參考價值。

綜上所述，多普勒超聲檢測多血管血流參數(shù)聯(lián)合母體血指標(biāo)綜合評估可作為晚孕期FGR 胎兒監(jiān)測的敏感指標(biāo)，能夠預(yù)判胎兒的發(fā)育情況，提高對胎盤功能評估和FGR 的診斷準(zhǔn)確度，避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。