商 寧，黃秀香，田楠楠，陳美玲，葉迎賓，張 嫄

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是以肝內(nèi)中小膽管炎癥損傷為主的自身免疫性肝病[1]。 由于肝內(nèi)膽汁排泄受阻，肝臟功能易出現(xiàn)異常[2]。 當(dāng)發(fā)展為肝硬化時(shí)，PBC 患者的脾靜脈和脾動脈血流量也會發(fā)生變化[3]。 目前檢測脾臟血流學(xué)參數(shù)主要用彩色多普勒超聲技術(shù)，用于評估肝纖維化程度主要采用瞬時(shí)彈性成像技術(shù) （transient elestography，TE），此兩種方法具有簡便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。 筆者研究通過對PBC 患者的肝臟硬度值 （liver stiffness measurement，LSM）與各肝纖維化分期的脾靜脈、脾動脈的血流學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析， 為預(yù)判PBC 患者肝臟疾病進(jìn)展程度提供有效的臨床診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年1月至2020年6月分別在北京佑安醫(yī)院和邯鄲市傳染病醫(yī)院就診的PBC 患者83 例（PBC 組），其中男性10 例，女性73 例；年齡45 ～75歲， 平均年齡51.2 歲（標(biāo)準(zhǔn)差11.1 歲）； 病程2.8 ～12.4年，平均病程7.2年（標(biāo)準(zhǔn)差3.5年）。以上患者均符合PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除其他原因引起的肝病。 所有肝臟穿刺活檢需征得患者本人同意后并簽署知情同意書，同時(shí)該研究通過了醫(yī)院倫理委員會審批。

另選取醫(yī)院正常體檢者50 例（對照組），其中男性11 例，女性39 例；年齡34 ～62 歲，平均年齡50.3歲（標(biāo)準(zhǔn)差10.2 歲）。 對照組中所有對象血液指標(biāo)正常，均無肝病病史且肝臟彩超正常。

兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t/χ2=3.624、2.324，P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 彩色多普勒超聲檢查

患者取仰臥位，平靜呼吸。 采用美國GE logiq E9型彩超儀進(jìn)行診斷，設(shè)置頻率為3.5 ～10.0 MHz。脾靜動脈測量由1 名高年資的醫(yī)師按照儀器說明書要求進(jìn)行。 測量參數(shù)：脾臟厚徑（mm）、脾臟長徑（mm）、脾靜脈內(nèi)徑（mm）、脾靜脈最大流速（cm/s）、脾靜脈平均流速（cm/s）、脾動脈最大流速（cm/s）、脾動脈最小流速（cm/s）、脾動脈阻力指數(shù)（splenic artery resistance index，SRI）。 以上參數(shù)均測量3 次取其平均值。

1.2.2 肝硬度檢測

采用法國Echosens 公司的肝硬度檢測儀， 凸陣探頭，探頭頻率1 ～6 MHz。 要求患者空腹仰臥位，屏住呼吸后，選擇患者右側(cè)腋前線到腋中線第7 ～8 肋間，每次均由同一醫(yī)師按照操作說明嚴(yán)格操作。 連續(xù)成功獲得10 次回波，以中位數(shù)代表最終檢測結(jié)果，即LSM，單位為kPa，當(dāng)成功率（成功獲得回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)×100%）≥60%時(shí)結(jié)果可靠。 全部檢查均由2 名受過專業(yè)培訓(xùn)的超聲科醫(yī)師完成。

1.2.3 病理組織檢查

選取PBC 患者的固定肝穿組織，由北京佑安醫(yī)院病理科的1 名具有5年以上經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師統(tǒng)一閱片。 觀察膽管增生、小葉間膽管損傷、肝臟纖維化、小葉肉芽腫、小葉肝細(xì)胞壞死、膽色素聚集、單核細(xì)胞炎癥、Mallory 小體等病理指標(biāo)。 根據(jù)Scheuer 分期評分系統(tǒng)對標(biāo)本進(jìn)行病理分期：Ⅰ期為小膽管炎期，Ⅱ期為細(xì)小膽管增生期，Ⅲ期為瘢痕期，Ⅳ期為肝硬化期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)四分位間距[M （P25～P75）]表示。 多組間比較采用F 檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，PBC 患者的LSM 與脾臟血流學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析采用非參數(shù)Spearman 分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理分期

根據(jù)Scheuer 分期評分系統(tǒng)對標(biāo)本進(jìn)行病理分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期20 例，Ⅲ期9 例，Ⅳ期36 例。

2.2 兩組肝臟硬度值與脾臟血流學(xué)參數(shù)比較

PBC 組LSM 明顯高于對照組（P＜0.01）。 脾臟厚徑、長徑和內(nèi)徑均大于對照組（P＜0.01）。脾動脈最大流速和SRI 值PBC 組明顯高于對照組（P＞0.01）。 見表1。

表1 兩組LSM 與脾臟血流學(xué)參數(shù)比較Tab.1 Comparison of LSM and splenic blood flow parameters between 2 groups

2.3 PBC 患者脾臟血流學(xué)參數(shù)按肝纖維化分期的比較

在PBC 的各肝纖維化分期中，LSM、 脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾動脈最大流速、SRI 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.555、44.831、32.813、24.693、3.407、11.080，P＜0.05）。 在PBC 患者中，Ⅳ期的LSM、脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、SRI 均高于Ⅰ期和Ⅱ期（P＜0.05）。 Ⅲ期的LSM、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑均高于Ⅰ期和Ⅱ期（P＜0.05）。 見表2。

表2 PBC 患者脾臟靜動脈血流學(xué)參數(shù)按肝纖維化分期進(jìn)行比較Tab.2 Comparison of splenic venous blood flow parameters in PBC patients by liver fibrosis stage

2.4 肝臟硬度值與脾臟血流學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析

PBC 患者的LSM 與病理分期、脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾動脈最大流速、SRI 分別呈正相關(guān)性 （r = 0.754、0.695、0.686、0.660、0.243、0.373，P =0.000、0.000、0.000、0.000、0.027、0.001）， 與脾靜脈最大流速、脾靜脈平均流速和脾動脈最小流速無相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

TE 檢測LSM 值，能有效地對肝纖維程度進(jìn)行評估，為臨床治療措施的選擇提供依據(jù)[5]。 近年來，中國文獻(xiàn)[6~9]報(bào)道了LSM 與各種肝炎肝硬化的肝纖維化程度呈正相關(guān)，且經(jīng)過抗病毒治療的慢性乙型肝炎肝硬化患者的LSM 值下降有利于肝臟炎癥改善[10]。有研究報(bào)道，LSM 數(shù)值與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）呈正相關(guān)[11]，合并腹水的肝硬化患者的LSM 明顯高于未合并腹水的肝硬化患者[12]，可見TE 是預(yù)判各種肝病肝纖維化程度的有效輔助診斷方法。

筆者研究提示，PBC 患者的LSM 明顯高于對照組（P＜0.01），由于PBC 患者經(jīng)歷了小膽管炎期、細(xì)小膽管增生期、瘢痕期、肝硬化期，以上4 期是炎癥期到肝纖維化由輕到重的延續(xù)， 是LSM 值逐漸升高的過程。 Ⅳ期和Ⅲ期高于Ⅰ期、Ⅱ期（P＜0.05），這也說明了LSM 隨PBC 患者的肝纖維化嚴(yán)重程度呈現(xiàn)升高的趨勢。 在PBC 的Ⅳ期與Ⅲ期中， 兩者差別不明顯，筆者認(rèn)為是Ⅲ期例數(shù)少導(dǎo)致的，需要加大樣本量再一步驗(yàn)證。

肝硬化患者血流動力學(xué)發(fā)生復(fù)雜變化導(dǎo)致高動力循環(huán)的異常變化[13~16]，其脾臟被動充血，以血管生成為特征的組織增生、纖維化、脾腫大和脾淋巴組織增生過度[17]。 這些形態(tài)和功能改變可能影響脾靜動脈內(nèi)徑和厚度的改變[18]，以及脾臟動靜脈循環(huán)中的超聲微泡移動， 從而導(dǎo)致脾靜動脈血流參數(shù)發(fā)生變化[19]。肝硬化患者的脾靜脈內(nèi)徑與肝功能Child-Pugh 分級評分呈正相關(guān)（P＜0.05）[16]。 脾臟厚度增加為門靜脈血栓形成的獨(dú)立因素，增加了門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[20]。有食管靜脈曲張（esophageal varices，EV）脾臟厚徑及脾臟長徑明顯高于無EV 組[21]。筆者研究提示，PBC患者脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾動脈最大流速和SRI 均高于對照組（P＜0.05），且脾臟厚徑、脾靜脈內(nèi)徑隨肝纖維化分期的升高呈現(xiàn)增高的趨勢，較其他項(xiàng)目變化明顯?？梢娖⑴K厚徑和脾靜脈內(nèi)徑與肝纖維病理分期密切相關(guān)， 在PBC 的輔助診斷中有較高的臨床價(jià)值。

筆者研究中，PBC 患者的LSM 與病理分期、脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾動脈最大流速、SRI分別呈正相關(guān)性（r=0.754、0.695、0.686、0.660、0.243、0.373，P = 0.000、0.000、0.000、0.000、0.027、0.001），提示PBC 患者的LSM 隨脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾動脈最大流速、SRI 的增高而增高，且與肝纖維病理分期發(fā)展相一致。 說明LSM 在診斷PBC 患者的肝纖維化程度有一定的可行性，可以通過超聲檢查對肝臟硬度做進(jìn)一步預(yù)斷。

綜上所述，PBC 患者的LSM 與病理分期、脾臟厚徑、脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾動脈最大流速、SRI 呈正相關(guān)， 可為臨床評估PBC 疾病進(jìn)展提供參考性依據(jù)。 但由于Ⅲ期樣本量有限，對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析有一定的影響。因此，后期將加大樣本量，進(jìn)一步分析肝臟硬度與脾靜動脈血流學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。