王英南,趙 琦,白海威,武丹娜,魏金梅,李省江,李銳凌,張瑞星

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 消化內(nèi)科,河北 石家莊 050000; 2.清河縣中心醫(yī)院 消化內(nèi)科,河北 邢臺(tái) 054800; 3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 050000; 4.平鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科,河北 邢臺(tái) 054500; 5.平鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河北 邢臺(tái) 054500)

胃癌(gastric cancer, GC)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第5位,病死率居第4位,嚴(yán)重威脅著人們的生命健康[1]。中國(guó)更是GC大國(guó),據(jù)2020年研究數(shù)據(jù)表明,中國(guó)每年新發(fā)病例45.7萬(wàn),死亡病例30.0萬(wàn),無(wú)論發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù),均居全球第一,防控形勢(shì)嚴(yán)峻[2]。GC所伴隨的并發(fā)癥多種多樣,常見(jiàn)的并發(fā)癥包括消化道出血、賁門(mén)或幽門(mén)梗阻、穿孔等,而少見(jiàn)的并發(fā)癥包括腦梗死(cerebral infarct, CI)、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎、乳糜胸等[3-4]。其中CI在GC患者中的發(fā)病率逐年升高,胃癌合并腦梗死(gastric cancer-related stroke,GCS)不僅嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,也會(huì)影響GC的針對(duì)性治療,降低患者的生存率。

CI又稱(chēng)缺血性腦卒中,是因腦部血液供應(yīng)障礙,缺血、缺氧所導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化,已成為現(xiàn)代社會(huì)致死和致殘的最重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管事件。目前,隨著癌癥發(fā)生率及生存率的不斷增加,血栓栓塞事件,包括CI的風(fēng)險(xiǎn)也不斷上升。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),高達(dá)15%的癌癥患者可能患有CI[5]。此外,CI患者惡性腫瘤的發(fā)生率也比正常人高[6]。有趣的是,在惡性腫瘤的早期,發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)更高[7]。本研究通過(guò)探究GCS患者的臨床特點(diǎn),并進(jìn)一步分析影響GC患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素,旨在針對(duì)特定人群進(jìn)行早期預(yù)警及干預(yù),預(yù)防及降低GCS的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2014年1月至2019年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院確診并在診治過(guò)程中新發(fā)腦梗死的GC患者(GCS組)42例,并選取同期就診并在診治過(guò)程中未出現(xiàn)過(guò)新發(fā)腦梗死的GC患者(對(duì)照組)84例。GC患者全部經(jīng)病理明確診斷為腺癌,其中GCS患者均為確診GC后在診治過(guò)程中突然出現(xiàn)肢體無(wú)力、麻木、言語(yǔ)不清等局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征,經(jīng)頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography,CT)及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)證實(shí)顱內(nèi)有可以解釋癥狀的新發(fā)病灶,CI的診斷符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南。GC未合并CI患者均在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院確診GC,并可以追溯隨訪到完整的腫瘤診療史,確保在GC治療過(guò)程中無(wú)新發(fā)CI。排除標(biāo)準(zhǔn):①顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤及顱內(nèi)繼發(fā)轉(zhuǎn)移惡性腫瘤患者;②合并其他部位腫瘤;③合并腦出血、腦膿腫、放射性腦病、腦炎等顱內(nèi)有異常信號(hào)的疾病;④病情嚴(yán)重瀕亡;⑤GC確診并臨床治愈后,超過(guò)5年無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者;⑥合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬知情同意。

1.2方法 收集所有患者確診GC時(shí)的一般人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查、腫瘤學(xué)資料。一般人口學(xué)資料包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥史(既往空腹血清膽固醇水平≥200 mg/dl或低密度脂蛋白膽固醇水平≥140 mg/dl)、冠心病病史、吸煙史、飲酒史、既往CI病史等。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查包括血常規(guī)、凝血功能及腫瘤標(biāo)記物(包括CEA、AFP、CA-199及CA-724)等。腫瘤學(xué)資料包括腫瘤部位、分期,以及GC確診后至最后一次隨訪期間的GC治療史(包括手術(shù)史、放療史、介入史、化療史及靶向治療史)等。

2 結(jié) 果

2.1GCS患者臨床特點(diǎn) 本研究共收集42例GCS患者,其中男性34例,女性8例,年齡47～86歲,平均年齡(67.14±8.15)歲,所有GC患者病理類(lèi)型均為腺癌。CI發(fā)生在GC診斷后的0～985 d,中位發(fā)病時(shí)間為38 d,其中CI發(fā)生在GC診斷后的1個(gè)月內(nèi)17例(40.5%),CI發(fā)生在GC診斷后6個(gè)月內(nèi)27例(64.3%)。38例(90.5%)患者CI發(fā)生前存在1個(gè)或幾個(gè)CI危險(xiǎn)因素,包括高血壓病史、糖尿病病史、冠心病史、高脂血癥史、既往CI病史、吸煙史及飲酒史等。所有患者均是在GC診治過(guò)程中突然起病,表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體活動(dòng)不利22例(52.4%),表現(xiàn)為言語(yǔ)不利11例(26.2%),出現(xiàn)麻木等感覺(jué)障礙7例(16.7%),出現(xiàn)嗜睡、譫妄等意識(shí)障礙3例(7.1%)。起病時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(nationalinstitution health stroke scale,NIHSS)評(píng)分為1～25分。頭顱MRI提示顱內(nèi)多個(gè)病灶、多部位受累22例(52.4%)。因CI后續(xù)未再進(jìn)行GC的針對(duì)性治療25例(59.5%)。

2.2影響GC患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素

2.2.1 一般人口學(xué)資料 GCS組高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥史及既往CI病史比例高于對(duì)照組(P<0.05),而性別、年齡、冠心病病史、吸煙史、飲酒史等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組一般人口學(xué)資料比較[例(%)]

2.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) GCS組血漿凝血酶原時(shí)間(plasma thrombin time,PT)、D-二聚體(D dimer,D-D)及糖類(lèi)抗原199(carbohydrate antigen199,CA-199)高于對(duì)照組,而血紅蛋白(hemoglobin,HGB)低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組白細(xì)胞(white blood cell,WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEUT)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count, PLT)、紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)計(jì)數(shù)、平均血小板體積(MPV)、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)及糖類(lèi)抗原724(carbohydrate antigen 724, CA724)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2～3。

表2 兩組血常規(guī)、凝血功能比較

表3 兩組腫瘤標(biāo)記物比較

2.2.3腫瘤學(xué)資料 GCS組手術(shù)史及化療史比例低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組腫瘤部位、分期、放療史、介入史、化療周期以及是否聯(lián)合靶向藥物差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組腫瘤學(xué)資料比較

2.2.4影響GC患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素 以GC患者發(fā)生CI為因變量,將兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(包括高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥史、既往CI病史、HGB、PT、D-D及CA-199)為自變量,引入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:既往CI病史是GC患者發(fā)生CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表5。

表5 多因素分析影響胃癌患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素

3 討 論

GC被認(rèn)為是最易形成血栓的腫瘤類(lèi)型之一,腫瘤細(xì)胞不僅可直接刺激血栓形成,還可通過(guò)促凝活性的增高及抗凝活性的降低導(dǎo)致血液凝固增強(qiáng),從而引起癌癥相關(guān)血栓的形成[8-9]。有學(xué)者進(jìn)行尸解研究發(fā)現(xiàn),約14.6%的腫瘤患者存在腦卒中,其中7%為缺血性。近年來(lái),GC患者CI的發(fā)病率逐年上升,迫切需要了解GCS患者的臨床特點(diǎn)以及影響GC患者CI的危險(xiǎn)因素,以針對(duì)特定人群進(jìn)行早期預(yù)警及干預(yù),降低GCS的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)GCS患者中位發(fā)病時(shí)間為38 d,其中40.5%的患者CI發(fā)生在GC診斷后的1個(gè)月內(nèi),64.3%的患者發(fā)生在GC診斷后6個(gè)月內(nèi)。有研究表明,確診惡性腫瘤后發(fā)生CI的高峰在6個(gè)月以內(nèi)[10]。與此相同的是,Saito等[11]研究發(fā)現(xiàn),癌癥患者在確診癌癥后的1～3個(gè)月內(nèi)患CI及腦中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)升高。Majmudar等[12]研究共納入612例GC和急性靜脈血栓栓塞患者,這些患者從癌癥診斷到靜脈血栓形成的中位時(shí)間為14周(3～44周),提示在惡性腫瘤活躍期CI風(fēng)險(xiǎn)增加。因此在確診GC后的6個(gè)月內(nèi),尤其是1個(gè)月內(nèi),應(yīng)高度警惕CI的發(fā)生,積極采取相應(yīng)的預(yù)防措施,如糾正貧血、改善營(yíng)養(yǎng)狀況、治療傳統(tǒng)腦卒中相關(guān)疾病等,以避免GCS的發(fā)生[13]。

本研究中GCS組90.5%的患者CI發(fā)生前存在1個(gè)或幾個(gè)腦卒中危險(xiǎn)因素,且與對(duì)照組相比,GCS組高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥史及既往CI病史比例高于對(duì)照組,表明傳統(tǒng)的腦卒中危險(xiǎn)因素同樣是癌癥患者發(fā)生腦卒中的主要危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示,既往CI病史是GC患者發(fā)生CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,提示GC患者如果既往有CI病史,再次發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕,早期對(duì)患者進(jìn)行篩查[14]。此外,本研究發(fā)現(xiàn)GCS組PT、D-D及CA-199水平較對(duì)照組高,而HGB水平較對(duì)照組低,這也與既往研究報(bào)道一致[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白降低是急性卒中3個(gè)月和1年死亡率的預(yù)測(cè)因子[17]。貧血致CI的機(jī)制可能與充血性腦栓塞、炎癥介質(zhì)增加、血液黏度改變和組織缺氧有關(guān)[18]。另外,D-D作為繼發(fā)性纖溶代謝產(chǎn)物,其水平升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài),是惡性腫瘤患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。研究發(fā)現(xiàn),癌癥合并腦梗死患者的D-二聚體水平明顯高于不伴有癌癥的腦梗死患者[20]。本研究還發(fā)現(xiàn)GCS組CA-199水平高于對(duì)照組,可能是因?yàn)楸狙芯考{入的GC患者病理類(lèi)型全部為腺癌。有研究共納入31例癌癥合并CI的患者,31例癌癥患者均經(jīng)病理活檢證實(shí)為腺癌,患者CEA、CA125和CA199水平較高,可能機(jī)制是腺癌產(chǎn)生的黏蛋白可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài),直接激活凝血酶原,并將其轉(zhuǎn)化為凝血酶,進(jìn)一步激活凝血系統(tǒng),然后與白細(xì)胞和血小板選擇素發(fā)生反應(yīng),形成富含血小板的微血栓,進(jìn)而導(dǎo)致CI[21-22]。

與傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化性CI不同,腫瘤相關(guān)CI常表現(xiàn)為多發(fā)病灶、累及多支血管供血區(qū)[22],本研究52.4%的患者頭顱MRI提示急性CI病灶分布與前述類(lèi)似,而且其中4例表現(xiàn)為多部位CI的患者無(wú)傳統(tǒng)CI危險(xiǎn)因素。由此我們推測(cè),合并惡性腫瘤發(fā)生急性CI的病理生理機(jī)制可能與惡性腫瘤導(dǎo)致的高凝狀態(tài)有關(guān)。此外,本研究中59.5%的患者因?yàn)镃I的發(fā)生導(dǎo)致后續(xù)未再進(jìn)行GC的針對(duì)性治療,且GCS組手術(shù)史及化療史比例低于對(duì)照組,提示惡性腫瘤合并CI患者預(yù)后不良,針對(duì)本病的治療水平尚有待提高。Davies等[23]研究發(fā)現(xiàn),癌癥合并腦卒中患者的中位生存期為4.5個(gè)月,雖然42.5%的患者接受了靜脈溶栓治療和(或)血管內(nèi)血栓取出術(shù),但生存期仍較短。因此探索惡性腫瘤合并CI的發(fā)病機(jī)制及治療方法均有重要的意義。

綜上,CI在GC診斷后的1～6個(gè)月內(nèi)高發(fā),傳統(tǒng)的腦卒中危險(xiǎn)因素同樣是GC患者發(fā)生CI的主要危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示,既往CI病史為GC患者發(fā)生CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GCS患者由于喪失了針對(duì)GC治療的機(jī)會(huì),多預(yù)后不良。因此探索GCS的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素,可指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)特定人群進(jìn)行早期預(yù)警及干預(yù),預(yù)防及降低GCS的發(fā)生。