趙 哲, 穆培娟, 張 冬

(1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥科,內(nèi)蒙古 包頭 014010;2.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院,內(nèi)蒙古 包頭 014040)

肺癌發(fā)病率逐年上升,病死率排在惡性腫瘤榜首[1],確診病例逐年增加,惡性胸腔積液是肺癌常見的并發(fā)癥,約有1/3的惡性胸腔積液來源于肺癌[2]。臨床上表現(xiàn)為胸悶、氣短、咳嗽,多為干咳,還會出現(xiàn)進行性的呼吸困難,這些都提示患者的預后較差[3]。提高患者肺癌晚期的生活質(zhì)量以及延長生存期,首先要控制惡性胸腔積液的發(fā)生發(fā)展。近些年臨床上常采用鉑類化療藥物胸腔灌注治療,目的是為了讓鉑類藥物與腫瘤細胞長時間充分接觸,更好發(fā)揮藥物療效。且鉑類藥物已被臨床證實療效確切,多數(shù)患者可耐受其不良反應,在不同類型惡性胸腔積液的治療中都起到一定的作用。恩度是我國自主研發(fā)的抗腫瘤血管靶向藥物,恩度通過破壞腫瘤中的血管結(jié)構(gòu),抑制腫瘤血管生成來削弱腫瘤生長,進而控制其并發(fā)癥惡性胸腔積液的程度[4]。晚期肺癌細胞會通過播散的方式到達胸膜,之后自分泌產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),VEGF會刺激內(nèi)皮細胞增生,提高血管的通透性,誘導膠原酶的表達[5]。VEGF與其受體結(jié)合,通過相關酶原活化后,并引起信號級聯(lián)反應和血管生成,研究證明恩度可以抑制血管內(nèi)皮細胞遷移,破壞血管結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面的VEGF和誘導凋亡等作用,進而抑制腫瘤血管生成[5]。本文通過檢索恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的相關臨床研究,逐層篩選,選用胸腔灌注治療且病理確認為肺癌的研究,系統(tǒng)評價其臨床療效、安全性及不良反應發(fā)生率,以便幫助臨床治療時可以有更多循證醫(yī)學證據(jù)的支持,更好地服務于醫(yī)生和患者。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed、The Cochrane Library和Embase。中文檢索詞包括“恩度”、“重組人血管內(nèi)皮抑制素”、“胸腔積液,惡性”、“隨機對照”、“隨機”。英文檢索詞包括“Endostar”、“cisplatin”、“malignant pleural effusion”、“randomized controlled”。檢索時限為建庫至2022年5月。中文檢索策略為“肺癌”、“恩度”或“重組人血管內(nèi)皮抑素”、“順鉑”、“胸腔積液,惡性”、“隨機對照”或“隨機”;英文檢索策略為“malignant pleural effusion”、“Endostar”、“cisplatin”、“randomized controlled”。以知網(wǎng)為例:SU%=(’恩度’+’重組人血管內(nèi)皮抑制素’)AND SU%=(‘胸腔積液,惡性’)AND SU%=(‘順鉑’)AND AB=(‘隨機對照試驗’+‘隨機’)。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 納入符合以下標準的所有文獻:①研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),無論是否使用盲法;②研究對象:A.經(jīng)細胞學或病理學確診為肺癌的患者且胸腔積液中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞;B.在進行研究治療前1個月未接受其他胸腔內(nèi)藥物治療;C.肝腎功、心功能無明顯異常;D.未合并嚴重感染;E.無化療禁忌證。③干預措施:對照組為順鉑單藥物胸腔內(nèi)灌注治療,試驗組為恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療。④評價指標:主要結(jié)局指標:按照1980年世界衛(wèi)生組織關于胸腔積液治療療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定以及疾病進展[4]?？傮w有效率(ORR)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。其他指標包括生活質(zhì)量改善及不良反應。

1.2.2排除指標 ①不符合納入標準的文獻;②非中、英文文獻;③免疫學研究、動物或細胞實驗、描述性研究以及藥物代謝與動力學研究等;④信息缺失或不全而無法提取數(shù)據(jù)的文獻;⑤該研究分組近1個月內(nèi)進行過其他藥物的胸腔灌注如:抗腫瘤藥物、生物制劑或者硬化劑;⑥給藥方式不是胸腔灌注治療;⑦非肺部惡性腫瘤導致的胸腔積液;⑧評價指標不一致,對照不一致或者沒有對照的文獻。

1.3文獻篩選、資料提取和文獻質(zhì)量評價 由2名研究者共同篩選文獻、提取資料,篩選及提取資料時獨立完成,待完成后對比結(jié)果,遇到不一致時則與第三位研究者共同討論決定。文獻篩選時先導入Endnote閱讀文獻標題及摘要,排除明顯不相關文獻后,剩余文獻下載并閱讀全文,利用Endnote將排除的文獻分組并標記排除原因。采用自制電子表格整理提取文獻研究數(shù)據(jù),主要內(nèi)容包含納入研究的一般資料,比如第一作者、發(fā)表年份和研究方法等,對照組和試驗組的例數(shù)和具體的干預措施,研究對象的臨床表現(xiàn)以及結(jié)局指標等。由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[6]。

1.4統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)局指標采用相對危險度(RR)為效應指標以及95%可信區(qū)間(CI)評價研究結(jié)果。采用χ2檢驗分析各文獻數(shù)據(jù)的異質(zhì)性,采用I2對研究的異質(zhì)性進行定量分析。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%),采用固定效應模型進行meta分析;若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),采用隨機效應模型進行meta分析,排除明顯臨床異質(zhì)性后,進一步采用亞組分析或敏感分析等方法分析異質(zhì)性來源。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析,利用Stata 15.0使用Egger檢驗法進行發(fā)表偏倚定量分析,以P<0.05表示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果 最初檢索出文獻共389篇,按排除標準排除文獻,最終納入文獻12篇,文獻篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果 共納入12項研究[7-18],共728例患者,納入研究的基本特征見表1。

表1 納入臨床研究的一般特征

納入的12項隨機對照研究均使用隨機分組的方法,數(shù)據(jù)完整可以使用,其中使用隨機數(shù)字表法6篇,具體方法未提及6篇。所有研究均未描述是否實施盲法,其他偏倚來源不清,見圖2～3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

圖3 偏倚風險總圖

利用RevMan 5.3繪制漏斗圖,漏斗圖顯示大部分點位分居基線兩側(cè),對稱性較好,提示納入的研究偏倚較小,見圖4。

圖4 試驗組與對照組ORR的發(fā)表偏倚漏斗圖

通過Stata 15.0 Egger檢驗后,結(jié)果顯示:P=0.288>0.05,提示無顯著發(fā)表偏倚。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率 對納入的12項研究進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果顯示納入的研究(P=1.00,I2=0%),無明顯異質(zhì)性,所以采用固定效應模型合并研究。結(jié)果顯示,試驗組的總有效率明顯高于對照組[RR=1.62,95%CI(1.45～1.81);Z=8.48,P<0.05],見圖5。

圖5 恩度聯(lián)合順鉑(試驗組)與順鉑(對照組)總有效率比較的森林圖

2.3.2生活質(zhì)量改善情況 12項研究中9項研究的結(jié)局指標中有對生活質(zhì)量改善的描述,對該9項研究進行異質(zhì)性檢查,9項研究(P=1.00,I2=0%)無明顯異質(zhì)性,所以采用固定效應模型合并研究,結(jié)果顯示,試驗組的生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組[RR=1.68,95%CI(1.44～1.96);Z=6.60,P<0.05],見圖6。

圖6 恩度聯(lián)合順鉑(試驗組)與順鉑(對照組)生活質(zhì)量改善率比較的森林圖

2.3.3不良反應發(fā)生率 分別對白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、消化道反應、心率失常、肝功異常、腎功異常、乏力等主要不良反應進行meta分析。結(jié)果顯示,試驗組心率失常、肝功異常等不良反應的發(fā)生率高于對照組(RR>1),而試驗組白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、消化道反應及乏力均低于對照組,但兩組差異均無統(tǒng)計學意義,見表2。

表2 主要不良反應發(fā)生率meta分析結(jié)果匯總

3 討 論

晚期肺癌患者常合并惡性胸腔積液,其發(fā)病機制目前尚未統(tǒng)一,早期認為腫瘤細胞通過淋巴管或者壓迫淋巴通路而導致淋巴循環(huán)受阻,進而導致胸腔產(chǎn)生積液?，F(xiàn)有研究表明調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)和腫瘤細胞介導的免疫抑制是胸腔積液惡性進展的主要原因[19],通過抗細胞程式死亡配體-1(PD-L1)藥物干預發(fā)現(xiàn), 腫瘤來源外泌體(TEX)介導的促腫瘤作用依賴于PD-L1, 外泌體上的PD-L1表達通過降低CD8+T細胞比例最終促進了胸腔積液的產(chǎn)生[20]。一旦惡性胸腔積液產(chǎn)生,就會出現(xiàn)或加重胸悶、氣短、咳嗽等,且多為干咳,還會出現(xiàn)進行性呼吸困難,如果患者先前有上述癥狀,就會加重其表現(xiàn),這往往導致肺癌晚期患者生活質(zhì)量及預后差[3]。

如何積極有效控制惡性胸腔積液的發(fā)生發(fā)展就顯得尤為迫切和重要,針對胸腔積液的手段并不豐富,臨床上常規(guī)利用利尿劑及穿刺抽取胸腔積液,雖然可短暫緩解患者氣短等癥狀,但收效甚微,只是對癥治療,由于不是病因治療,胸水很快再次產(chǎn)生,反復穿刺抽液,對患者和醫(yī)生都是不小的考驗,反復的穿刺不僅會使穿刺效果變差,還會增加氣胸、感染等風險,使患者病情加重。手術(shù)治療有胸膜切除術(shù)和固定術(shù),術(shù)后不良反應較多,對患者來說不能接受,耐受性較差,一般不考慮。放化療等相關治療對于惡性胸腔積液不敏感,效果不理想。目前臨床上主要應用一種或多種藥物聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注治療,同時通過胸腔穿刺或置管來引流胸腔積液,前者通過藥物與腫瘤細胞長時間充分接觸,更好發(fā)揮藥物療效,抑制腫瘤生長。其中恩度是我國自主研發(fā)的抗腫瘤血管靶向藥物, 通過破環(huán)腫瘤組織的血管來間接抑制腫瘤細胞生長,近期研究發(fā)現(xiàn)恩度可重建腫瘤組織的血管系統(tǒng),也能起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[1]。而順鉑作用于腫瘤細胞DNA復制過程,對細胞膜上的結(jié)構(gòu)也有破壞作用,以此來抑制癌細胞的生長[21-22]。恩度與順鉑聯(lián)合刺激胸膜粘連和纖維化可減少胸水的產(chǎn)生,缺點是不當使用有可能引起胸膜廣泛粘連,部分患者還可能導致對化療藥物產(chǎn)生一定的耐藥性[22]。

本研究通過系統(tǒng)檢索相關文獻,利用相關軟件進行meta分析恩度聯(lián)合順鉑對肺癌合并惡性胸腔積液的療效及預后,共納入12篇文獻,共728例患者,恩度聯(lián)合順鉑組的總有效率均高于順鉑組,在能提取到生活質(zhì)量改善數(shù)據(jù)的9篇文獻中,恩度聯(lián)合順鉑組的生活質(zhì)量改善率均高于順鉑組,兩組不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級,無嚴重不良反應,不增加不良反應率,這些可對恩度的使用提供一些參考價值。但本研究也存在很多局限性:①納入的研究有6篇未描述具體的隨機方法,所有研究均未描述是否實施盲法,其他偏倚來源不清;②納入的研究都來源于國內(nèi)的臨床試驗,而缺少國外的多中心臨床實驗,所代表人群較為局限;③納入的研究缺乏對患者生存期影響的數(shù)據(jù),只展現(xiàn)了近期療效;④因為檢索的文獻陰性結(jié)果缺少,只涉及公開發(fā)表的文獻,可能存在擴大療效等不利因素對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究存在部分局限性,如果后續(xù)有相關的國內(nèi)外高質(zhì)量隨機對照臨床試驗出現(xiàn),將會為肺癌合并惡性胸腔積液提供更多的臨床策略及依據(jù),也為其臨床用藥提供建議和指導。

恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的效果優(yōu)于順鉑單藥組,聯(lián)合治療對比順鉑單藥治療能提高總有效率以及患者的生活質(zhì)量,且總體不增加不良反應的發(fā)生率。