趙淑珍,王三萍,趙曉云

(1.甘肅省人民醫(yī)院 兒科,甘肅 蘭州 730000;2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 兒科, 甘肅 蘭州 730000)

遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是兒童期起病、臨床異質(zhì)性和基因變異性大的常見家族性癲癇綜合癥[1-2],曾命名為全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。2008年以來,GEFS+被定義為所有與熱性驚厥相關(guān)的遺傳性癲癇[3]。目前尚無明確的主導(dǎo)基因,有研究發(fā)現(xiàn)SLC32A1基因突變能改變γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能信號,導(dǎo)致對癲癇的易感性增加[4]。目前國內(nèi)尚未見SLC32A1基因突變引起GEFS+的報道。本文對1例SLC32A1基因突變相關(guān)的GEFS+進(jìn)行報道,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),旨在進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對該病臨床特征和基因改變的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒男,1歲6個月,主因反復(fù)發(fā)熱驚厥3次,無熱驚厥2次于2022年3月1日就診甘肅省人民醫(yī)院門診?；純河?個月前因上呼吸道感染出現(xiàn)發(fā)熱性驚厥2次,體溫達(dá)38.3 ℃,出現(xiàn)強直—陣攣性抽搐,持續(xù)1～3 min自行緩解,后再次出現(xiàn)1次熱性驚厥。1周前患兒無明顯誘因出現(xiàn)無熱驚厥2次,發(fā)作同前。患兒系第1胎第1產(chǎn),出生時無缺氧窒息史,生后生長發(fā)育正常。父親1歲時發(fā)生熱性驚厥1次,祖父母無癲癇或熱性驚厥史,母親及其家系無癲癇或熱性驚厥病史。體格檢查:患兒意識清楚,精神可,發(fā)育正常,營養(yǎng)中等,心肺腹未見異常,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查(2022年3月11日):血常規(guī)、生化全項、電解質(zhì)、血尿代謝、腦脊液、視頻腦電圖、頭顱磁共振成像、Gesell智力測試均未見異常。經(jīng)家長簽字同意后采集患兒和父母外周血各2 ml,于上海捷易生物科技有限公司進(jìn)行全外顯子基因測序,使用Custom Target Capture探針,高通量測序技術(shù)對外顯子區(qū)域和每個外顯子兩側(cè)翼的20 bp區(qū)域進(jìn)行捕獲及測序,結(jié)果SLC32A1基因上檢出1個雜合錯義變異:c.1184C>T(p.Pro395Leu),此基因突變與GEFS+相關(guān),受檢者表型符合度較高(表1),受檢者的父親也攜帶此變異(圖1),但根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(the American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南,暫將本次檢出的此變異判為意義未明。因患兒為全面性強直陣攣發(fā)作,給予丙戊酸鈉糖漿1.8 ml口服,每日2次,后再未發(fā)作。隨訪患兒一般情況可,智力運動語言發(fā)育正常,肝腎功能正常,血藥濃度穩(wěn)定,腦電圖未見異常,每3～6個月復(fù)查一次。

圖1 患兒及父母全外顯子測序

表1 患兒全外顯子測序

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“SLC32A1基因”為關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)(CNKI)和萬方醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn),包括人類基因組突變數(shù)據(jù)庫(HGMD,http://www.hgmd.cf.ac.uk)、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM,http://omim.org),檢索時間為建庫至2022年8月,收集文獻(xiàn)已報道的SLC32A1基因相關(guān)癲癇家系及患兒完整的臨床表型、基因變異類型、影像學(xué)檢查及預(yù)后等資料并進(jìn)行匯總分析。

共查找到8個SLC32A1基因變異位點家系(表2)。SLC32A1基因變異臨床表型多樣,包括熱性驚厥、熱性驚厥附加癥、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥、肌陣攣失張力發(fā)作、特發(fā)性全面性癲癇、局灶性癲癇、局灶性癲癇伴熱性驚厥附加癥和其他不能確定的分類等。

表2 人類SLC32A1基因的8個變異體[5]

3 討 論

GEFS+是兒童常見癲癇綜合征,目前已報道的相關(guān)基因突變主要為SCN1A、SCN2A、SCN2B、GAGRB2、GABRD等基因[6-8]。其中SCN1A基因突變占比最大,在19%的GEFS+家庭中發(fā)現(xiàn)該突變, 8%的GEFS+家族中發(fā)現(xiàn)SCN1B基因突變, 9%的GEFS+家庭中發(fā)現(xiàn)GABRG2基因突變[7],其他基因包括STX1B[9-10]、SCN9A[11]等。

在神經(jīng)系統(tǒng)中,GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),它介導(dǎo)抑制性突觸的傳遞,從而防止腦內(nèi)神經(jīng)元過度興奮。GABA受體為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體,是一種配體門控的氯離子通道,通過增加神經(jīng)元細(xì)胞Cl-的通透性,產(chǎn)生抑制性突觸后電位發(fā)揮突觸后抑制作用。在與GEFS+相關(guān)基因中,GABRG2基因的變異直接影響GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo),而SCN1A、SCN1B和STX1B基因的變異均可能間接影響GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。其他影響GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因在GEFS+和特發(fā)性全身性癲癇(diopathic generalized epilepsy,IGE)中的作用證據(jù)較弱,包括GABA受體亞單位基因GABRA1、GABRB2、GABRB3和GABRD27以及編碼有效GABA受體功能所需氯泵(K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2)的基因SLC12A5[13]。

Heron等[5]通過對2 772例癲癇患者(其中熱性驚厥278例)行全基因測序發(fā)現(xiàn)了8個GEFS+或IGE發(fā)作家系SLC32A1基因的癲癇致病性,尤其在表2中的1和2兩個家系中,表明SLC32A1基因變異在GEFS+的發(fā)病機制中發(fā)揮了作用。進(jìn)一步研究所有8個變異均改變了脊椎動物和果蠅SLC32A1蛋白產(chǎn)物。而錯義耐受率分?jǐn)?shù)提供了致病性的進(jìn)一步證據(jù)[14]。綜上SLC32A1基因中發(fā)現(xiàn)的變異很可能是致病的,并導(dǎo)致GEFS+、IGE或局灶性癲癇[13]。SLC32A1基因可編碼囊泡-γ氨基丁酸轉(zhuǎn)運體(cys-γ-aminobutyric acid transporter,VGAT),VGAT是一種完整的膜蛋白,可以將GABA和甘氨酸運輸至突觸小泡中,是目前已知的唯一的能將抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA和甘氨酸運送到突觸小泡中的分子,因此對神經(jīng)元功能有重要作用?？梢约僭O(shè)SLC32A1基因突變導(dǎo)致一種部分VGAT缺失,引起神經(jīng)遞質(zhì)特別是GABA向突觸小泡的運輸減少,從而降低GABA受體的開放速度,神經(jīng)元抑制減少。導(dǎo)致GABA能傳遞改變的遺傳變異是GEFS+和IGE的主要發(fā)病原因[13]。SLC32A1基因變異在全身性癲癇發(fā)病機制中的作用與此一致。Heron等[5]研究的8個家系,相同的變異位點臨床表型各異,輕重程度不同,多表現(xiàn)為熱性驚厥,熱性驚厥附加癥,熱性驚厥附加癥加強直-陣攣、肌陣攣-失張力等IGE或其他不伴熱敏感的全面性或局灶性癲癇。大多數(shù)來自GEFS+和IGE家族的個體都有相對輕微的自限性。在這些家庭中,IGE和GEFS+的重疊能被很好地識別[7]。

人群變異頻率數(shù)據(jù)庫中列出的SLC32A1基因預(yù)測的致病性變異很少,可能與人群研究多排除已知患有嚴(yán)重兒科疾病的個人及其一級親屬以及未受影響的親屬有關(guān)[15]。這與SLC32A1基因變異在GEFS+和IGE發(fā)病機制中的明顯作用并不矛盾。增加癲癇患者的外顯子組和基因組測序數(shù)據(jù)將有助于進(jìn)一步了解SLC32A1基因突變的作用。

本例患兒SLC32A1基因檢出1個雜合錯義變異:c.1184C>T(p.Pro395Leu),文獻(xiàn)報道此基因突變與GEFS+相關(guān)[5],患兒臨床表現(xiàn)符合GEFS+,而且受檢者基因變異來源于父親,父親也存在熱性驚厥病史。雖然目前尚無人群頻率的收錄及本位點突變的報道,但根據(jù)ACMG指南,暫將本次檢出的此變異判為意義未明。根據(jù)本患兒臨床表現(xiàn)及文獻(xiàn)報道我們推測SLC32A1 c.1184C>T錯義變異可能導(dǎo)致GEFS+。本例患兒父親為自限性熱性驚厥,患兒經(jīng)丙戊酸鈉治療后再未發(fā)作,提示SLC32A1基因突變位點對GEFS+影響較小,預(yù)后較好,符合SLC32A1基因突變引起GEFS+的特點。本病例為SLC32A1基因突變引起GEFS+提供了一定的依據(jù),但尚需進(jìn)一步的研究。